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3、靶组织和靶器官具有代偿能力,可超常发挥解毒功能.
4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究
*研究中毒机制步骤:
1、整体动物有无毒性
2、找出靶器官、靶组织
3、进一步找出受损的细胞、亚细胞
4、分子水平:
DNA、RNA或蛋白质
复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤,毒物被转运到一个或多个靶部位,毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。
毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时,即产生毒性效应机制毒理学(Mechanistictoxicology
第一节毒物ADME过程和靶器官
毒效应强度取决于:
终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。
靶位点学说:
毒物产生毒性作用的位点,称为靶位点。
靶位点:
接触污染物的部位;
污染物转化、累积部位。
终毒物:
是指与内源靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质反应或严重地改变生物学(微环境、启动结构和(或功能改变而表现出毒性的物质。
可以是机体接触的化学物原型或其代谢产物,也可以是毒物在体内生物转化过程中生成的活性氧、活性氮或内源性分子。
终毒物在靶分子上的浓度取决于:
毒物在靶部位浓度的增减过程的相对有效性,图4-1。
一、从接触部位进入血液循环
(一毒物的吸收
毒物的吸收:
毒物从接触部位进入血液循环的过程。
多数毒物透过细胞扩散穿越上皮屏障到达毛细血管。
影响毒物吸收率的因素:
与在其吸收表面的浓度有关,主要取决于1暴露速率2化学物的溶解度3暴露部位的面积4发生吸收过程的上皮特征(如角质厚度5上皮下微循环6毒物理化特性(脂溶性是最重要的理化特性,脂溶性化学物比水溶性的更容易吸收
(二毒物进入体循环前的消除
毒物从暴露部位转运到体循环过程中可能被消除。
如从胃肠道吸收的化学物进入体循环分布前,先通过胃肠道粘膜细胞、肝脏和肺。
肠上皮、肝细胞含有丰富的药物代谢酶和药物转运蛋白。
进入血液循环前,部分毒物在药物转运蛋白作用下从肠上皮细胞迅速泵回肠腔,部分毒物在肠和肝药物代谢酶作用下迅速代谢,最终只有一部分毒物穿过黏膜屏障进入体循环。
例:
乙醇、吗啡、锰
二、从血液循环进入靶部位
毒物从血液循环进入细胞间隙并进入细胞。
血浆中溶解的外源化学物通过毛细血管内皮经水相细胞间隙、穿细胞孔道、穿越细胞膜进行扩散。
影响毒物分布的因素:
1脂溶性,脂溶性化学物易于扩散并迅速进入细胞,高度离子化和亲水性局限于细胞外空间。
2分子大小,3分子形状,4电离度
(一促进毒物分布的靶部位的机制
促进因素有:
1、毛细血管内皮的多孔性2、专一化的膜转运
3、细胞器内的蓄积
4、可逆性细胞内结合
1、毛细血管内皮的多孔性
肝窦、肾小管周围毛细血管具有较大孔道(直径50-150nm,甚至蛋白质结合的外源化学物可以通过,有利于化学物在肝脏和肾脏的蓄积。
2、专一化的膜转运
专一化离子通道,膜转运蛋白可转运毒物进入细胞内靶部位。
例
具有可质子化的胺基和亲执行的两性外源化学物蓄积在溶酶体和线粒体中,并引起不良效应。
胺与溶酶体磷脂结合削弱溶酶体降解作用,引起磷脂沉着症。
线粒体中的蓄积考离子渗透作用实现。
黑色素(细胞内多聚阴离子芳香族聚合物,可结合有机和无机阳离子及多环芳烃等。
黑色素结合毒物释放导致氯丙嗪和氯喹视网膜毒性和锰引起的黑质神经元损害以及黑色素瘤。
(二妨碍毒物分布到靶部位的机制
影响毒物向特定部位分布的因素:
1、血浆蛋白结合
2、专一化屏障
3、贮存部位的分布
4、与细胞内结合蛋白结合
5、从细胞内排出
1、血浆蛋白结合。
与血浆蛋白的结合推迟并延长了毒物的效应和排出。
外源化学物与血浆高分子量蛋白质或脂蛋白结合,无法扩散透过毛细血管,及时透过孔道离开血液,也难渗透通过细胞膜。
要想通过血液进入细胞,必须与蛋白质解离。
2、专一化屏障。
1脑组织毛细血管内皮细胞缺乏孔道,所以谁渗透性极低。
这种血脑屏障阻止亲水化学物进入脑组织。
2生殖细胞与毛细血管之间被多层细胞分隔开,精母细胞被其他细胞包裹,形成血睾屏障,水溶性毒物难以进入生殖细胞。
3亲水性毒物收到胎盘屏障限制,难以通过。
4所有屏障对脂溶性毒物均没有屏障作用。
3、贮存部位的分布。
外源化学物蓄积在某些组织不发生毒性效应。
氯代烃杀虫剂蓄积在脂肪细胞中,减少在其靶部位的浓度,起到保护作用,但当饥饿时引起脂肪快速消耗,氯代烃杀虫剂重新进入人体循环并分布至靶部位——神经组织。
这可能是暴露于杀虫剂的鸟类迁徙期间和冬季食物受限时死亡的主要原因。
氯代烃杀虫剂,卤代烃,烃分子中的氢原子被卤素原子取代后的化合物称为卤代烃(halohyrocarbon,简称卤烃。
卤代烃的通式为:
(ArR-X,X可看作是卤代烃的官能团,包括F、Cl、Br、I。
许多卤代烃可用作灭火剂(如四氯化碳、冷冻剂(如氟利昂、麻醉剂(如氯仿,现已不使用、杀虫剂(如六六六,现已禁用,以及高分子工业的原料(如氯乙烯、四氟乙烯。
4、与细胞内结合蛋白结合。
与细胞内非靶部位的结合也能暂时减少毒物在靶部位的浓度。
镉不是人体的必需元素。
人体内的镉是出生后从外界环境中吸取的﹐主要通过食物﹑水和空气而进入体内蓄积下来。
镉和镉化合物引起的中毒。
有急性﹑慢性中毒之分。
吸入含镉气体可致呼吸道症状﹐经口摄入镉可致肝﹑肾症状。
金属硫蛋白是一种富含半胱氨酸的胞浆蛋白,镉进入血液后迅速与金属巯蛋白(metallothionein,MT结合形成镉金属巯蛋白(MTCd,约70%在红细胞中,30%在血浆中。
在急性镉中毒是金属硫蛋白与镉结合可以减轻镉对细胞的毒性作用。
5、从细胞内排出。
细胞内毒物可以转运会细胞外间隙。
这种现象发生于脑毛细血管内皮细胞。
这些细胞在毛细血管内皮腔膜上含有一种膜转运蛋白——P蛋白,是多药耐药基因表达的。
P蛋白可以将化学物从细胞内排出,对血--脑屏障有重要作用。
卵母细胞、肠上皮细胞、肝细胞和肾小管上皮细胞均表达丰富的P蛋白。
胎盘组织的P蛋白对组织环境致畸物通过胎盘屏障引起对胎儿的损害有重要的保护作用。
多药耐药性(MDR是指对一种药物具有耐药性的同时,对其他结构不同,作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。
多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一,2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。
多药耐药性的产生是由于细胞解除药物活性的分子发生变异或过度表达引起的。
多药耐药基因:
与发生多药耐药性有关的基因,它编码一种需能量的排出泵(P-糖蛋白质,对疏水性细胞毒性药物起作用,如:
多柔比星(阿霉素、长春新碱、依托泊苷及紫杉酚。
在许多肿瘤细胞株和肿瘤标本中P-糖蛋白质表达升高。
(三排泄与重吸收
1、排泄
排泄,指外源化学物及其代谢产物从血液中消除并返回外界环境的过程。
是消除毒物的物理机制,生物转化是化学机制。
排泄途径与速度取决于毒物的理化性质。
*为什么主要排泄器官(肝、肾只能有效清除亲水性和离子化的化学物(有机酸、有机碱。
1只有溶于血浆的化学物可通过肾小球滤过
2肝细胞和肾近曲小管的转运蛋白专一性排泄高亲水性的有机酸和有机碱
3只有亲水性化学物无约束地溶于尿与胆汁
4脂溶性化学物易于通过细胞扩散而被重吸收
*非挥发性高亲脂性化学物(多氯联苯、氯代烃杀虫剂无有效排泄机制。
原因:
1这些物质能抵抗生物转化,消除过程十分缓慢;
2机体重复暴露是,易于在体内蓄积。
消除过程(效率不高:
1乳汁排泄,2与胆汁胶团和磷脂囊泡结合从胆汁排泄,3从肠道排泄.
多氯联苯:
联苯苯环上的氢被氯取代而形成的多氯化合物,对生物体有积蓄性毒害作用。
属于致癌物质,容易累积在脂肪组织,造成脑部、皮肤及内脏的疾病,并影响神经、生殖及免疫系统。
2、重吸收
转运至肾小管的毒物可穿过肾小管细胞扩散会小管外周毛细血管。
小管液的重吸收促进这一过程。
经重吸收的过程需要化学物具有脂溶性。
有机酸和有机碱的扩散与离子化程度呈负相关。
弱有机酸(水杨酸、苯巴比妥和有机碱(苯丙胺、奎尼丁的离子化过程与小官也pH有关。
尿液的酸化有利于有机碱排泄,尿液碱化有利于有机酸的消除。
铬酸盐和钼酸盐通过硫酸盐转运蛋白重吸收,砷酸盐通过磷酸盐转运蛋白重吸收。
胆汁、胃肠排泄,唾液腺和外分泌腺分泌最后转运到胃肠道的毒物,可以通过小肠粘膜扩散而重吸收。
因为分泌到胆汁的化学物常是有机酸,只有那些在肠腔中能转变为脂溶性较强的化学物才可能在肠道重吸收。
水杨酸是医药、香料、染料、橡胶助剂等精细化学品的重要原料。
在医药工业中,水杨酸本身用作消毒防腐药,用于局部角质增生及皮肤霉菌感染。
作为医药中间体,用于止痛灵、利尿素、乙酰水杨酸、水杨酸钠、水杨酰胺、优降糖、氯硝柳胺、水杨酸苯酯、对羟基苯甲酸乙酯、次水杨酸铋、柳氮磺胺吡啶等药物的生产。
苯巴比妥1.镇静:
如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症。
2.安眠:
偶用于顽固性失眠症,但醒后往往有疲倦、思睡等后遗效应。
3.抗惊厥:
常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等疾病引起的惊厥。
4.抗癫痫:
用于癫痫大发作的防治,作用出现快,也可用于癫痫持续状态。
5.麻醉前给药。
6.与解热镇痛药配伍应用,以增强其作用。
7.治疗新生儿核黄疸。
苯丙胺(Amphetamine是一种中枢兴奋药(苯乙胺类中枢兴奋药及抗抑郁症药。
因静脉注射具有成瘾性,而被列为毒品(苯丙胺类兴奋剂。
三、增毒与解毒
(一终毒物的形成
是指与内源靶分子(如受体、酶、DNA等反应或严重地改变生物学(微环境,启动结构和(或功能改变而表现出毒性的物质。
终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应的强度。
增毒(toxication或代谢活化(metabolicactivation:
外源化学物经生物转化使其毒性增强,甚至可产生致畸、致癌效应的过程。
经税务转化成为终毒物的过程。
增毒过程主要是使外源化学物转变为:
亲电子剂/亲电物(electrophiles
自由基(freeradicals
亲核物(nucleophiles
氧化还原性反应物(redox-activereductants
1、亲电子剂/亲电物的形成(formationofelectraophiles
亲电物(electrophiles:
是一类缺少电子而使整个分子部位或全部带正电的物质.
亲电物可与含电子的亲核物共享电子对而产生中毒反应,常常是外源化学物经Cyp450或其他酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等物质.
阳性亲电物常由化学键断裂而形成
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- 第四 作用 机制