儿童临床使用免疫调节剂上海专家共识完整版.docx
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儿童临床使用免疫调节剂上海专家共识完整版
儿童临床使用免疫调节剂(上海)专家共识(完整版)
随着现代免疫学研究的发展和进步,越来越多的免疫调节剂(immunomodulatorydrugs)得到了很好的开发和应用。
但迄今免疫调节剂的概念并没有明确的界定,制定免疫调节剂在儿童临床应用的专家共识或指导意见具有重要意义。
1 免疫调节剂的概念
免疫调节剂是具有调节机体免疫功能的药物,可以用于治疗免疫功能低下和/或紊乱所引起的疾病。
这个概念明确了免疫调节剂具有药物的特性,并对机体免疫功能具有增强或抑制以及双向调节作用。
免疫调节剂也包含生物反应修饰剂(biologicalresponsemodifiers,BRMs)的概念。
BRMs是指某种可调节宿主免疫系统并与之互相作用的物质,可用于治疗如幼年型特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis,JIA)、银屑病性关节炎或炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)等,这类制剂往往与免疫抑制剂共用,如甲氨蝶呤和皮质类固醇[1]。
2 免疫调节剂的分类
2.1 按作用分类
根据免疫调节剂对机体免疫作用的不同,可以分为免疫增强剂、免疫抑制剂、双向免疫调节剂。
免疫增强剂可刺激机体免疫系统(大部分为固有免疫)中的某一环节,增强免疫功能,如卡介苗;免疫抑制剂具有抑制免疫系统(大部分为获得性免疫)中某一环节的作用,从而抑制机体的免疫功能,如泼尼松;双向免疫调节剂的作用大部分是多靶点、多部位对免疫平衡的调节(如抑制Th2细胞并增强Th1细胞的表达,以达到Th1/Th2平衡),维持机体的自稳。
2.2 按来源分类
2.2.1 人和动物免疫系统的产物
免疫细胞能产生许多具有抑制或增强免疫应答的蛋白分子,这些蛋白分子对自身和异体均具有免疫调节作用,如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)等。
2.2.2 化学合成剂
主要有左旋咪唑(Levamisole,LMS)、羟基嘌呤、维生素D、西咪替丁(Cimetidine)等。
2.2.3 生物制剂
部分是由微生物或微生物代谢产物提纯的制剂;也有相当部分是针对特异性或非特异性抗原的生物制剂;另外也包括近10多年来在临床应用的特异性单克隆抗体。
2.2.4 中药或植物来源
大量数据证明,很多中草药均具有一定的免疫调节作用,近年来,对这些中草药调节免疫功能的成分及其机制的研究已有很大进展。
如西洋参、黄芪、白术、地黄等。
本共识的产生基于公开发表的文献,同时综合考虑相关领域专家的非系统观察结果。
从临床使用免疫调节剂的实际情况出发,专家共识偏重于推荐免疫增强剂和双向调节作用的药物,同时也简要涉及免疫调节剂的基础研究进展,力图使儿科临床医师更好理解其作用机理和适应证,规范使用相关药品。
专家共识是根据免疫调节剂来源进行分类(表1)。
由于近年来免疫基础和临床研究方面发展十分迅速,本共识中的建议尚待不断完善和更新。
表1
儿童常用免疫调节剂使用剂量及适应证
Table1
Dosageandindicationsofcommonlyusedimmunomodulatorydrugs
3 方法
3.1 委员会构成、会议和文件准备
项目主席(蒋瑾瑾)组织了以上海医学会儿科免疫学组为主的部分专家。
委员会设置专家组,组长陈同辛,专家组成员包括陈同辛、蒋瑾瑾、沈朝斌(免疫调节剂的基本免疫机制和临床应用指征),陈同辛、孙金峤、陈嫕(先天性免疫缺陷专家),曹兰芳、郭桂梅、殷蕾(儿童风湿病专家),沈朝斌、顾珺(中西医结合免疫专家)。
委员会设置工作组,工作组组长为雷蕾,成员包括雷蕾、金莹莹、周霖、陈伟、朱光耀、陈善佳、薛海燕、顾燕妮、郁兰、姚婷等。
共识的提纲由委员会主席起草,所有委员会成员对其进行撰写、整理和修改,并一致同意。
共识制定过程中召开了4次面对面会议及7次免疫调节剂微信工作群探讨等形式征求意见和建议。
委员会对报告提纲及草稿进行审核,并讨论了基于证据的建议,在协商一致的基础上述成共识终稿。
委员会成员均无利益冲突存在。
委员会(沈朝斌、蒋瑾瑾、陈同辛)将各章的草稿进行了整合并形成完整的初稿,由各成员提出进一步的修改意见。
修订后的文本纳入所有委员会成员的评论和修改建议。
3.2 文件结构
专家共识对目前国际和我国已在临床应用的免疫调节剂进行了基于证据的审查,并对部分资料注明了证据质量等级。
委员会根据分级推荐、开发和评估(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)系统方法,针对特定问题进行文献组织,以评价证据的质量[2,3]。
共识制定过程中要求委员会成员通过使用PubMed、中国知网和万方数据库对文献进行系统综述,从而独立对当前证据进行审查。
每个成员均需要对与其章节相关的文献进行评估,以决定是否将这些文献纳入审查。
文献检索限于所有相关研究,包括以中文或英文形式发表的随机对照(RCT)、队列研究、病例对照研究及横断面研究等。
对于未形成特定建议的章节,在对现有文献进行彻底的审查后,以叙述性综述的形式撰写。
3.3 证据质量和建议强度
根据GRADE标准确定证据质量[2,3]。
对于相关问题,委员会对现有证据质量进行分组(高、中、低或非常低),进一步提出建议或反对意见。
建议强度为强烈推荐或一般推荐(后文简称:
推荐)。
推荐强度表明在针对特定患者治疗中,研究者认为有利影响超过不利影响的程度。
对于提出的推荐意见,所有委员会成员均达成一致的协商意见。
建议的强度对患者、临床医师及卫生决策的制订者均有重要意义。
4 免疫系统的产物
免疫系统的产物是指免疫细胞本身产生的具有免疫调节作用的蛋白分子或诱生剂,如IL、IFN、集落刺激因子(CSF)、胸腺肽(Thymosin)、聚肌胞(Polyinosinic:
polycytidylicacid,PolyI:
C)等。
4.1 重组人IL-2
4.1.1 成分
IL-2。
4.1.2 规格
10万~100万IU等多种规格。
4.1.3 免疫调节机制及研究进展
IL-2是具有多种生物活性的细胞因子,其对调节性T淋巴细胞(regulatoryTcell,Treg)的增殖有重要作用,同时,IL-2对Treg细胞在控制免疫调节和免疫耐受等方面起关键作用,可抑制机体自身免疫反应[4]。
因此,小剂量IL-2可用于自身免疫性疾病的治疗,如慢性丙型肝炎病毒相关性血管炎、1型糖尿病、移植物抗宿主反应及系统性红斑狼疮(SLE)等[5,6]。
Treg细胞数量减少或功能紊乱均可促进SLE疾病的发生发展[7,8]。
在1983年已发现SLE患者中IL-2水平较正常对照明显减低[9]。
小剂量IL-2治疗可调节Treg细胞功能,并降低SLE疾病的活动度,大多数患者在治疗过程中,皮疹、关节炎和浆膜炎等主要症状均得到明显改善[10]。
小剂量IL-2对自身免疫性疾病的免疫调节作用仍有待于RCT大样本临床试验进一步证实其有效性及安全性。
4.1.4 适应证
可用于先天或后天免疫缺陷症的治疗,也可用于各种自身免疫病的治疗,如类风湿性关节炎、SLE、干燥综合征等。
4.1.5 用法、用量
剂量按每次50万~100万IU/m2体表面积计算,2mL灭菌9g/L盐水溶解,皮下注射,每周2、3次,6周为1个疗程。
建议使用3个疗程,每疗程间隔2周。
4.1.6 禁忌证
已知对重组人IL-2或制剂任何成分有过敏的患者;高热、肺功能异常或器官移植后发生严重感染者;未控制的心律失常,尤其是持续室性心动过速、胸痛并伴有心电图改变的患者;肾衰竭需透析治疗者;昏迷、中毒性脑病、顽固性或难治性癫痫、肠缺血或穿孔、消化道出血需外科手术者等。
4.1.7 推荐强度
证据等级Ⅲa,推荐。
4.2 IFN-γ
4.2.1 主要活性成分
IFN-γ。
4.2.2 规格
50万IU/支。
4.2.3 免疫调节机制及研究进展
根据氨基酸序列的同源性及受体的不同,IFN分为3大家族:
Ⅰ型IFN、Ⅱ型IFN和Ⅲ型IFN。
Ⅰ型IFN以IFN-α与IFN-β为主,Ⅱ型IFN即IFN-γ,主要由活化后的T淋巴细胞分泌产生,Ⅲ型IFN为数种IFN-λ,对其分布与功能所知有限。
人IFN-γ主要由CD4+辅助性T淋巴细胞1(Th1)、CD8+细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞分泌[11],其他如B淋巴细胞、自然杀伤性T淋巴细胞(NKT)和抗原递呈细胞(APCs)也可以少量分泌[12]。
Th1细胞产生IFN-γ在适应性免疫反应中起重要作用,NK细胞、APCs分泌IFN-γ主要在机体早期抵御感染中发挥作用。
IFN-γ的免疫调节作用表现在对宿主免疫细胞活性的影响,对巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等均有一定的免疫调节作用[13]。
IFN-γ可增强巨噬细胞的抗原递呈能力。
在一定的条件下,IFN-γ对B淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的分化有促进作用,但不能促进其增殖;IFN-γ能增强Th1细胞的活性;对Th2细胞的增殖有抑制作用,可抑制体液免疫功能。
在临床使用中,IFN-γ可用于慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD),给予CGD患者IFN-γ治疗是预防感染的一种有效的策略。
国内外多个回顾性、前瞻性和RCT均证实IFN-γ可有效降低CGD患者的感染严重程度和频率,而且IFN-γ的效果不受CGD的类型、患儿年龄、抗生素的使用等的影响[14,15,16,17]。
最近的研究还表明,IFN-γ可通过调节鸟苷三磷酸腺苷酶GTPases诱导自噬[18,19]。
对于IFN-γ受体1缺陷的孟德尔遗传的分枝杆菌易感性疾病(mendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease,MSMD)病例治疗研究报道,给予皮下注射IFN-γ(50μg/m2),可提高抗分枝杆菌的免疫功能[20,21]。
另有研究报道,大剂量皮下注射IFN-γ(200μg/m2)治疗IL-12Rβ1缺陷的患儿,可明显改善难治性卡介苗病的临床预后[22]。
4.2.4 适应证
本品主要用于治疗儿童CGD和MSMD。
4.2.5 用法、用量
加灭菌注射用水1mL,溶解后皮下注射。
根据体表面积并参考体质量推荐使用剂量,如体表面积≤0.5m2,剂量为1.5万IU/kg,每周3次,皮下注射;如体表面积>0.5m2,剂量为50万IU/m2,每周1次,皮下注射。
4.2.6 不良反应
重组人IFN-γ注射最常见感冒或流感样症状,可伴一过性发热。
其他少见的不良反应有头痛、头晕、乏力和多汗等。
长期随访研究表明对所有类型的CGD采用IFN-γ治疗是安全的,可耐受的,很少发生威胁生命的严重不良反应[23,24]。
4.2.7 禁忌证
对IFN制品有过敏史者;有严重的心血管畸形或心功能不全病史者;有其他严重疾病,不能耐受本品可能的不良反应者;患有癫痫或其他中枢神经系统疾病者。
4.2.8 推荐强度
证据等级Ⅲb,推荐。
4.3 胸腺肽
4.3.1 成分
胸腺肽。
4.3.2 规格
5mg/瓶,10mg/瓶,20mg/瓶,50mg/瓶,80mg/瓶。
4.3.3 免疫调节机制及研究进展
胸腺肽又名胸腺素,是胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽,其主要活性成分是由28个氨基酸组成的胸腺肽α1(Thymosinα1,Tα1)。
临床上常用的胸腺肽是从动物(小牛或猪)胸腺组织提取纯化得到。
胸腺肽可持续诱导骨髓干细胞前体T淋巴细胞进入胸腺,并促进胸腺T淋巴细胞分化、发育和成熟,同时也能调节T淋巴细胞亚群CD4/CD8比例的平衡,并间接调节B淋巴细胞,促进成熟T淋巴细胞对抗原或其他刺激的应答。
Tα1是通过IκB激酶复合物(IκBkinase,IKK)及核因子(NF)-κB信号通路诱
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