临床试验数据管理工作技术指南和解读Word格式文档下载.docx
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2012年3月12日
目 录
一、概述
临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。
为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信,国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则,用以规范临床试验数据管理的整个流程。
同时,现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步,特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持,也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。
一.1国内临床试验数据管理现状
我国的《药物临床试验质量管理规范》(GCP,GoodClinicalPractice)对临床试验数据管理提出了一些原则性的要求,但关于具体的数据管理、操作的法规和规定目前还处于空白。
由于缺乏配套的实施细则和有效的监管措施,导致我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高,临床试验数据管理质量良莠不齐,进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。
其次,国内临床试验数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段,临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表(CRF,CaseReportForm)的数据采集阶段,电子化数据采集与数据管理系统应用有待提高。
同时,由于缺乏国家编码标准,同类研究的数据库之间难以做到信息共享。
长期以来,由于我国是一个以仿制为主的国家,上述数据规范化管理的不足与新药临床试验科学要求之间的矛盾还未能充分凸显。
但随着近几年建设创新型国家政策的提出,我国创新药物研发逐步增多,特别是国务院发布了我国中长期科学技术发展规划纲要,其中“重大新药创制立项”是该规划在药物创新领域具体制定的策略,主要目标是研制一批具有自主知识产权的创新药物。
可以想见,药物创新作为国家战略对我国临床试验数据进行规范管理的要求已非常紧迫,其发展的挑战和机遇均十分巨大。
一.2国际临床试验数据管理简介
国际临床试验数据管理首先要符合“人用药品注册技术要求国际协调会议-临床试验质量管理规范”(ICH-GCP,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse-GoodClinicalPractice)的原则性要求。
同时,各国还颁布了相应的法规和指导原则,为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。
如:
美国21号联邦法规第11部分(21CFRPart11)对临床试验数据电子存档的规定(2003年8月)、美国食品药品监督管理局(FDA,FoodandDrugAdministration)颁布的“临床试验中采用计算机系统的指导原则”(GuidanceforIndustry:
ComputerizedSystemsUsedinClinicalInvestigations,2007年5月)等。
而且,由各国临床试验方面的学者和专家组成的临床试验数据管理组织(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)经过长期的研究和讨论,还形成了一部非官方的“临床数据质量管理规范”(GCDMP,GoodClinicalDataManagementPractice),为现行的法规和规定尚未涉及的临床试验数据管理方面提供有关可接受的操作流程。
一.2.1ICH-GCP对临床试验数据管理的原则性指导
1997年6月,ICH-GCP正式颁布,对正规化临床试验进行了系统科学的原则指导,在保护受试者利益的前提下,保证了临床试验的科学性、可靠性。
虽然ICH-GCP中没有专门的章节阐述临床试验数据管理的要求,但其对临床试验开展过程中的研究者、研制厂商以及有关试验方案、随机化过程的记录、数据核查等都直接或间接的提出了原则性的规定,以保证整个临床试验过程中获得的各类数据信息真实可信、准确可靠。
一.2.221CFRPart11对电子记录和电子签名的基本要求
在计算机技术飞速发展的前提下,FDA为了保证能够让计算机技术在新药临床研究领域得到最大范围的应用,1997年3月出台了有关电子记录和电子签名的法规“21CFRPart11”。
其主导思想是通过相关条文的规定提供有关电子记录与电子签名的准则,使得电子记录、电子签名具有与传统的手写记录与手写签名同等的法律效力,从而使得FDA能够接受电子化临床研究材料。
为了更好地理解和执行第11款的内容,经过几年的反复讨论并广泛征求意见,FDA于2003年8月发布了正式的指导原则,对第11款的一些要求作了具体的建议,如对计算机系统的验证要求、稽查轨迹,以及文件记录的复制等。
第11款的其它规定仍然有效。
一.2.3“临床试验中采用计算机系统的指导原则”提供计算机系统开发的参照标准
FDA在1999年4月颁布了“临床试验中采用计算机系统的指导原则”(GuidanceforIndustry:
ComputerizedSystemsUsedinClinicalTrials),对计算机系统的特征、电子病例报告表(eCRF、稽查轨迹、电子记录、电子签名等作了明确的定义,成为了临床试验中计算机系统开发的基本参照标准。
FDA于2007年5月更新该指导原则,从多个方面提出推荐,包括临床研究方案、标准操作程序、原始文件及其保存、内部安全、外部安全维护、其他系统特征以及人员培训等。
该指导原则适用于计算机系统建立原始文档(电子记录),也适用于计算机系统处理自动化分析仪器收集到的原始数据,还可用于纸质文件再录入或直接将数据录入计算机系统,或者由计算机系统自动录入数据。
一.2.4GCDMP(GoodClinicalDataManagementPractice)提供全面具体的数据管理要求
临床试验数据管理组织(SocietyofClinicalDataManagement,SCDM)是一个为了提高数据管理水平,推动这一领域发展的非营利性专业团体。
所制定的GCDMP是为了给现行的规章和指导性文件尚未涉及的临床试验数据管理方面提供有关切实可行的操作流程。
该文件给临床试验数据管理工作划分了责任。
每个章节都规定了相应标准操作程序的最低标准和最高规范。
最低标准与最高规范都以条目的形式概括了每一章节的主要内容。
最低标准指的是能确保数据完整,可靠以及被正确处理的标准,即所谓的数据完整性要求;
最高规范指的是除了确保数据完整性之外,提供更高质量、效率和功能,更低风险的数据所要遵循的要求。
因此GCDMP是更为全面和细化的临床试验数据管理技术指导。
总之,国际社会和发达国家均已建立了临床试验数据管理的若干法规、规定和技术指导原则,以保证试验数据的质量。
而我国这方面的起步较晚,发展缓慢,临床试验数据管理欠规范化,直接影响了我国新药研发与监管。
目前,新药创制的国家战略计划又对临床试验数据规范化管理提出了更加紧迫的需求。
鉴于其重要性和紧迫性,在积极总结和调研临床试验数据管理工作的当前技术水平和发展趋势的基础上,特制订本技术指南。
本指南从数据管理相关人员的职责、资质和培训,管理系统的要求,试验数据的标准化,主要工作内容,数据质量的保障和评估,以及安全性数据及严重不良事件六个方面进行全面阐释,旨在对我国临床试验的数据管理工作起到规范化和指导性作用,使得国内的临床试验水平早日与国际接轨。
二、数据管理相关人员的责任、资质及培训
临床试验数据管理工作要求临床试验研究项目团队共同努力、通力协作。
研究团队中与数据管理工作相关的人员包括申办者、研究者、监查员、数据管理员,以及合同研究组织(CRO,ContractResearchOrganization)等。
二.1相关人员的责任
二.1.1申办者
申办者是保证临床数据质量的最终责任人。
申办者应制定质量管理评价程序、质量管理计划与操作指南,并且应设立稽查部门,由不直接涉及试验的人员定期对质量体系的依从性进行系统性检查。
申办者的失责行为举例:
●研究者未受到培训不能准确填写CRF;
●研究方案不明确或不合理。
二.1.2研究者
研究者应确保以CRF或其他形式报告给申办者的数据准确、完整与及时,而且应保证CRF上的数据与受试者病历上的源数据一致,并必须对其中的任何不同给出解释。
研究者的错误/不当行为举例:
●违反研究方案,如错误的访视时间;
●源数据录入CRF时错误;
●实验室仪器人为测量误差;
●研究者造假。
二.1.3监查员
监查员应根据源文档核查CRF上的数据,一旦发现其中有错误或差异,应通知研究者,以确保所有数据的记录和报告正确和完整。
临床监查中常见问题举例:
●知情同意书缺失或签署存在问题;
●无原始病历或原始病历中无记录(缺失或不全);
●CRF填写空缺、错误或不规范;
●不良事件的记录不完整;
●检验结果不能溯源(实验室数据、心电图、X射线片等);
●试验药物管理不当。
二.1.4数据管理员
数据管理员应按照研究方案的要求,参与设计CRF,并建立和测试逻辑检验程序。
在CRF接收后,录入人员要对CRF作录入前的检查;
在CRF数据被录入数据库后,利用逻辑检验程序检查数据的有效性、一致性、缺失和正常范围等。
数据管理员对发现的问题应及时清理,可以通过比对CRF中其他部位的数据作出判断以解决问题,也可通过向研究者发放数据质疑表(Query)而得到解决。
数据管理员应参加临床研究者会议,为研究团队及时提出改善与提高数据质量的有效措施。
数据管理员的失责行为举例:
●CRF表格设计不合理;
●逻辑检验程序错误;
●按照质疑表更新数据库时的错误。
二.1.5合同研究组织(CRO)
ICHGCP指出申办者可以将与临床试验有关的工作和任务,部分或全部委托给一个CRO,但是,试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。
CRO应当实施质量保证和质量控制。
申办者首先应明确数据管理外包的范围,如果计划将数据管理工作外包,那么接下来就要选择合适的CRO,应对候选CRO的资质和能力等进行评价。
评价CRO时应主要考虑以下因素:
●CRO的资质、以往业绩及合同履行能力
●质量控制、质量保证的流程
●数据管理系统的验证,以及设施条件
●数据管理SOP以及遵守SOP的证明
●员工资质、对SOP的掌握情况及其培训记录
●文档修改控制过程的记录
●文件保管系统
一旦作出选择,申办者将与CRO签订有效合同,在合同中需明确双方的责、权、利。
试验申办者必要时应对CRO进行相关的培训,以保证其所提供的服务符合申办者质量标准要求。
在临床试验数据管理过程中,试验申办者需对CRO进行的活动进行即时有效的管理、沟通和核查,以确保其遵守共同商定的流程的要求。
申办者的质
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