第14章生化(刘建华)PPT推荐.ppt

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信号分子与受体结合启动相应的生物过程，使机体产生重要的生理应答。

图14.2信号传导原则。

一个细胞组分首先与环境信号结合。

这个细胞组分常常是细胞表面受体。

然后将信号已经到达的信息转化成其他化学形式，或转导。

转导过程常常有很多步骤构成。

在发生最后应答前，这些步骤常常依次扩增、反馈调节整个信号途径。

信号传导途径是一种分子通路（图14.2）。

所有这些分子通路都含有一些关键步骤是共同的：

1.第一信使的释放。

损伤或进食的刺激启动信号分子释放。

这些信号分子叫第一信使。

2.第一信使的接收。

大多数第一信使分子不进入细胞，只与细胞表面的受体结合。

受体能够将已经与信号分子结合的“信息”传递到胞内。

受体是膜蛋白质，除跨膜结构外，还有胞内结构域和胞外结构域。

胞外结构域形成配体结合位点。

配体结合位点与酶的底物活性位点相似，但不发生催化作用。

配体与受体的结合改变受体蛋白的三级或四级结构，包括受体胞内结构域的空间结构。

3.在细胞内用第二信使传递信息。

第二信使是胞内分子，能继续将受体-配体结合的信息向下传递。

环境信号刺激导致第二信使浓度变化，这种变化构成分子通路的下一环节。

特别重要的第二信使有环核苷酸，Ca2+,肌醇-1,3,5-三磷酸（IP3），和二酰基甘油（DAG）。

采用二级信使产生了几种结果。

（1）在产生第二级信使之前信号可能已被放大。

信号分子与受体结合可能只活化了少量受体分子，但是每个活化的受体分子能产生很多第二级信使。

因此，低浓度的环境信号分子，即使少到只有一个信号分子，也能产生大量的胞内信号和应答。

（2）第二信使分子能自由扩散到细胞其他区域，因此能够影响整个细胞。

（3）在多个信号途径采用相同的第二信使既造就了一些机会，也产生了一些问题。

从几个信号途径输入信号（常常称为Cross-talk），会改变共同第二信使的浓度。

与单独途径作用相比，Crosstalk可以精细调节细胞活性。

但是，不当的crosstalk导致的第二信使浓度改变可能被细胞误读。

4直接改变生理应答的效应器活化。

信号途径的基本效应是活化（或抑制）泵、酶、和直接控制代谢途径的基因转录因子，基因活化，以及神经信号传递。

5信号终止。

在细胞已经完成了对信号的应答之后，必须终止信号途径或者不再对新的信号实施应答。

不能适当终止信号应答的细胞会导致非常严重的后果。

我们将看到，很多肿瘤细胞与它们不能适当地终止信号途径有关，尤其是控制细胞生长的生物过程。

本章介绍图14.1提到的三种信号途径的各个组分。

我们会看到信号转导蛋白的几类接头（adaptor）结构域。

这些结构域通常能识别特定分子，有助于将信息从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。

这三种信号传递途径的组分也出现于其他信号传导途径。

这三个信号传导途径也是很多其他信号传导途径的代表。

14.1异源三聚体G蛋白传递信号、重置自身b-肾上腺素受体（b-AR）与肾上腺素结合，起始肾上腺素信号途径。

b-AR属于7TM受体家族（seventransmembrane-helixreceptors），该家族成员负责传递不同信号启动的信息。

这些信号包括激素、神经递质、气味（odorants）、味觉物质、甚至质子（表14.1）。

已经知道的7TM受体家族成员有几千种。

约有50%的治疗药物靶向这类受体。

该家族蛋白有7个a-螺旋跨过膜脂质双层。

由于是单一多肽链如同蛇形跨膜7次，也有人称这类受体为“蛇形卷曲受体”（serpentinereceptors）（图14.4A）。

图14.4（A）跨膜7次的7TM受体蛋白示意图。

最先被确定三维结构的7TM受体是视紫质，在视觉系统其关键作用。

其他很多7TM受体家族成员的结构与视紫质蛋白结构很相似，有些7TM受体家族成员胞外结构域较大。

图14.4B视紫质的三维结构。

该蛋白参与视觉信号传导。

配体与接近于细胞外表面配体结合位点结合。

该蛋白三维结构的阐明为认识其它7TM受体的结构提供了结构框架。

配体与7TM受体结合，导致异源三聚体G蛋白的活化配体与受体结合导致受体的细胞质他部分发生构象变化，这种变化活化了G蛋白。

G蛋白是能够结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，这就是这个蛋白名称的来源。

活化的G蛋白能够促进腺苷酸环化酶的活性。

腺苷酸环化酶促进ATP转化成cAMP，从而提升胞内cAMP浓度。

G蛋白和腺苷酸环化酶结合于膜上，而cAMP能够穿过整个细胞。

图14.5提供了这些步骤地总况。

a,b,和g亚基构成的G蛋白没有活性，其中a-亚基与GDP结合，a和g亚基与脂肪酸共价连接（将蛋白质锚定在膜上）。

a亚基有P-loop，属于P-loopNTPase家族。

P-loop参与核苷酸结合。

激素-受体复合物与异源三聚体G蛋白相互作用，使G蛋白的核苷酸结合位点开放，导致结合的GDP离开、溶液的GTP结合上去。

同时，a亚基与bg二聚体分开。

一个激素分子与受体蛋白的结合，导致数百个Ga变成GTP结合型，这就是信号放大。

由于它们用G蛋白传递信号，7TM受体常称为G-蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors,GPCRs）。

图14.6异源三聚体G蛋白。

（上）三聚体各个亚基相互关系的缎带图。

a-亚基（灰色和紫色）与GDP结合。

GDP结合口袋接近于a亚基与bg二聚体相互作用的表面。

（下）异源三聚体G蛋白的结构示意图。

活化G蛋白与其他蛋白质结合传递信号与GTP结合后，a亚基与bg亚基相互作用的表面发生变化，a亚基对bg二聚体的亲和性大大降低。

但是Ga所采用的新结构与其他蛋白质有亲和性。

在b-AR途径，与Ga发生结合的新蛋白是膜蛋白腺苷酸环化酶（adenylatecyclase）。

腺苷酸环化酶有12个跨膜螺旋，能够将ATP转化成cAMP。

环化酶两个大的细胞质结构域形成酶的催化区。

Gas与腺苷酸环化酶相互作用有利于环化酶的催化活性，促进cAMP的产出（图14.7）。

肾上腺素与细胞表面接合的净结果是增加了胞内cAMP合成速率。

腺苷酸环化酶催化合成的cAMP第二次放大信号。

图14.7腺苷酸环化酶活化。

（A）腺苷酸环化酶是膜蛋白，胞内结构域大，有催化活性。

（B）结合GTP的Ga能够与腺苷酸环化酶催化结构域结合。

此时Ga不结合bg二聚体，而是与腺苷酸环化酶结合。

cAMP活化蛋白激酶A，后者催化很多目标蛋白磷酸化cAMP浓度的增加能影响很多细胞过程。

肌肉组织肾上腺素途径产生的cAMP刺激肌肉细胞合成ATP以利于肌肉收缩。

在其他细胞，cAMP促进储存燃料的降解、增加胃粘膜分泌酸，导致黑素颗粒的分散，消除血小板凝聚，诱导氯离子通道的开放。

cAMP的大多数效应是活化蛋白激酶A的结果。

PKA有两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）。

没有cAMP,R2C2复合物没有活性。

cAMP与调节亚基结合，释放R2。

后者催化自身磷酸化。

活化的PKA能够磷酸化很多目标蛋白的丝氨酸和酸酸。

例如，PKA磷酸化两种酶，从而促经糖原降解、抑制糖原合成；

磷酸化一些转录因子（即CREB,cAMP-responseelementbindingprotein），从而刺激特定基因的表达。

PKA的这种活性显示信号转导途径能够将胞外信息传递到细胞核，改变基因的转录。

图14.8肾上腺素信号传递途径。

肾上腺素与肾上腺素受体结合，启动信号传导途径。

每步反应的特性在箭头左侧的黑色文字标出。

箭头右侧绿色文字标出能进行信号放大的步骤。

GTP水解后，G蛋白自动恢复从前的结构信号途径关闭Ga亚基自身有GTPase，能GTP水解（产生GDP和Pi）。

但是Ga酶促水解GTP的速度慢（从几秒几分），故Ga结合的GTP能维持一段时间以活化下游组分。

GTP水解导致Ga蛋白亚基失去信号传递活性。

该亚基结合的GTP实际上充当嵌入的钟表，在Ga发挥作用一段时间后自动重置蛋白的结构。

GTP水解，释放Pi。

GDP与Ga亚基结合，后者重新与Gbg结合形成没有活性的异源三聚体。

图14.9Ga重置。

Ga内在的GTPase水解GTP后，Ga重新与bg二聚体结合形成异源三聚体G蛋白，从而终止对腺苷酸环化酶的活化。

激素结合的活化受体必须重置，以阻止G蛋白的持续活化。

（1）激素解离，恢复到起始的、非活化状态。

这点与激素浓度有关。

（2）复合物的受体蛋白C-端尾巴的丝氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化，导致激素-受体复合物失活。

b-肾上腺素受体激酶（也称为G蛋白受体激酶-2，GRK2）能够磷酸化这种激素-受体蛋白复合物的C-端，而没有与激素结合的受体C-段不能被磷酸化。

（3）b-arrestin与已经磷酸化的受体蛋白结合，消除受体蛋白对G-蛋白的活化。

图14.10信号终止。

7TM受体的信号传导采用下列方式终止：

（1）信号分子与受体解离，和

（2）受体蛋白处于细胞质的C-端尾巴发生磷酸化，随后与b-arrestin结合。

有些7TM受体能够活化磷酸肌醇级联反应血管紧张素-II受体与血管紧张素结合，启动的信号途径产生的第二信使是肌酸1,4,5-三磷酸（IP3）和二酯酰甘油（DAG；

图14.11）。

激素受体也是7TM受体。

各种7TM受体所结合的G蛋白不同。

肾上腺素受体结合的G蛋白被活化成Gas，血管紧张素II受体结合的G蛋白被活化成Gaq。

与GTP结合的Gaq能结合并活化b类磷脂酶C。

后者催化PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸）断裂成两种第二信使，即肌酸1,4,5-三磷酸（IP3）和二酯酰甘油。

磷酸肌醇与cAMP一样，将胞外信息转化成胞内信号分子。

PIP2是细胞膜组分，被信号转导途径裂解产生第二信使。

图14.11磷脂酶C酶促反应。

磷脂酶C断裂膜磷脂成分磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，产生二酯酰甘油（仍在膜上）和肌醇-1,4,5-三磷酸（水溶分子，在细胞质扩散）。

IP3是可溶性分子，从生物膜离开进入进入细胞质溶液扩散。

IP3与内质网Ca2+通道结合导致通道开放，Ca2+从内质网流入细胞质。

Ca2+本身也是第二信使：

它能结合很多蛋白质，包括普遍存在的信号传递蛋白即钙调蛋白和酶（如蛋白激酶C）。

采用这些方式，Ca2+浓度的提升能启动很多生理过程，如平滑肌收缩、糖原分解、和囊泡释放。

DAG仍停留在细胞膜上，但是DAG能活化蛋白激酶C。

活化的蛋白激酶C能够磷酸化很多目标蛋白的丝氨酸和苏氨酸。

蛋白激酶C的DAG结合域与DAG结合需要Ca2+。

DAG和IP3协同作用：

IP3增加Ca2+浓度，Ca2+浓度提高有助于蛋白激酶C活化。

图14.12总结了磷酸肌醇级联反应。

图14.12磷脂酰肌醇级联反应。

磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）断裂形成二脂酰甘油（DAG）和肌醇1,4,5-三磷酸（IP3），导致Ca2+