医学细胞生物学(中山大学)6 线粒体xPPT文档格式.pptx
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细胞色素氧化酶(氧化还原、质子泵)外膜标志酶:
单胺氧化酶(催化单胺,如肾上腺素氧化脱氨生成醛)基质标志酶:
苹果酸脱氢酶(TCA循环)膜间隙标志酶:
腺苷酸激酶(催化ATP+AMP2ADP),基本特征,二、线粒体的形态、数量与分布与其类型和功能状态有关光镜可见,线状、粒状或杆状等,直径0.51.0m。
影响线粒体形态、大小、数目及排列分布的因素:
细胞类型、生理状态、代谢需求等平均10002000个,最少1个,最多50万个。
基本特征,基本特征,心肌细胞,脂肪细胞,骨骼肌(黑“”为线粒体),基本特征,精子中的线粒体,Mitochondria(green)Microtubules(red),基本特征,三、线粒体是由双层单位膜套叠而成的封闭性膜囊结构,嵴,外膜内膜,膜间隙,基质,基质颗粒,核糖体,基粒,基本特征,
(一)线粒体外膜是一层单位膜57nm厚,脂类、蛋白各占50%;
外膜蛋白多为转运蛋白(如孔蛋白porin),形成跨膜水相通道,允许分子量5kD以下分子通过;
ATP、NAD、CoA可自由通行。
基本特征,
(二)线粒体内膜向基质折叠形成特定的内部空间4.5nm厚,20%脂类(心磷脂占20%)、80%蛋白内膜通透性很小,分子量大于150D,就不能通过膜上转运蛋白控制内外腔的物质交换内膜内表面附着许多颗粒,数目:
104105个/线粒体,称基粒(elementaryparticle)ATP合酶复合体(催化ADP为ATP),基本特征,嵴的形成大大扩大了内膜的面积,提高了内膜的代谢效率A、内腔/基质腔(matrixspace)B、外腔/膜间隙(intermembranespace)C、嵴(cristae)D、嵴间腔(intercristalspace)E、嵴内空间(intracristalspace),A,DB,E,C,基本特征,(三)内外膜转位接触点形成核编码蛋白质进入线粒体的通道线粒体的内、外膜上存在着一些内膜与外膜相互接触的地方,称为转位接触点(translocationcontactsite)。
是蛋白质等物质进出线粒体的通道。
内膜转位子transloconoftheinnermembrane,Tim;
外膜转位子transloconoftheoutermembrane,Tom,基本特征,(四)基质为物质氧化代谢提供场所线粒体内腔充满了电子密度较低的可溶性蛋白质和脂肪等成分,称之为基质(matrix)。
含大量的酶:
催化三羧酸循环、脂肪酸氧化、氨基酸分解、蛋白质合成等有关的酶都在基质中。
含独特的双链环状DNA:
相对独立的遗传信息复制、转录系统。
含70S核糖体:
跟细菌的类似,直径约20nm,相对独立的翻译体系。
含基质颗粒或致密颗粒:
(MatrixGranule)小的电子致密颗粒,内含Ca2+、Mg2+等离子,以结晶盐形式存在,大小多超过核糖体的直径,可能参与调节内环境。
基本特征,基本特征,四、线粒体有自己相对独立的遗传体系
(一)线粒体有自己的遗传系统和蛋白质翻译系统基因组只有一条DNA,称为线粒体DNA(mtDNA):
裸露的,不结合组蛋白;
一个线粒体内平均为510个mtDNA分子;
主要编码线粒体的tRNA、rRNA及一些线粒体蛋白质,如电子传递链酶复合体中的亚基。
其余蛋白仍由核编码,通过特定的方式运输。
基本特征,
(二)线粒体基因组为一条双链环状的DNA分子人线粒体基因组(又称剑桥序列)共含16569个碱基对(bp)双链环状:
一为重链(H),一为轻链(L)共编码了37个基因(13种蛋白,24种RNA),基本特征,重链编码2种rRNA,14种tRNA,12种蛋白轻链编码了ND6及8个tRNA,13个基因所编码的蛋白质均已确定,参与内膜呼吸链的蛋白合成:
3个为构成细胞色素c氧化酶(COX)复合体(复合体)催化活性中心的亚单位(COX、COX和COX);
2个为ATP合酶复合体(复合体)F0部分的2个亚基(A6和A8);
7个为NADH-CoQ还原酶复合体(复合体)的亚基(ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6);
1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体(复合体)中细胞色素b的亚基。
基本特征,呼吸链复合体的组成,I:
NADH-CoQ氧化还原酶II:
琥珀酸-CoQ氧化还原酶III:
CoQH2-细胞色素c氧化还原酶IV:
细胞色素c氧化膜V:
ATP合酶,基本特征,线粒体基因中两个重叠基因:
复合物的ND4L和ND4;
复合物的ATP酶8和ATP酶6。
基本特征,(三)重链和轻链各有一个启动子启动线粒体基因的转录线粒体基因组的转录是从两个主要的启动子处开始:
重链启动子(heavy-strandpromoter,HSP)轻链启动子(light-strandpromoter,LSP)转录形成多顺反子,线粒体mRNA不含内含子,很少有非翻译区;
mRNA5端的起始密码或三个碱基为AUG(或AUA),UAA的终止密码位于mRNA的3端;
翻译的起始氨基酸为甲酰甲硫氨酸,与原核生物类似;
线粒体的遗传密码也与核基因不完全相同。
(四)线粒体DNA的复制是一个缓慢而复杂的过程单一的复制起始重链复制起始点(OH),位于环的顶部,tRNAPhe基因(557)和tRNAPro基因(16023)之间的控制区,它控制重链子链DNA的自我复制轻链复制起始点(OL),位于L环的“8点钟”位置,它控制轻链子链DNA的自我复制重链一般向顺时针方向复制轻链随逆时针方向复制,基本特征,五、线粒体靶序列引导核编码蛋白质向线粒体转运
(一)核编码蛋白在进入线粒体需要分子伴侣蛋白的协助线粒体内含有10001500种蛋白质,98以上是由细胞核DNA编码,需在合成后运入线粒体的。
线粒体含有4个蛋白质输入的亚区域:
线粒体外膜、线粒体内膜、膜间隙和基质。
需要分子伴侣(molecularchaperon)蛋白质的协助绝大多数线粒体蛋白被输入到基质,少数输入到膜间腔以及插入到内膜和外膜上。
基本特征,输入到线粒体的蛋白质都在其N-端具有一段线粒体靶序列称为基质导入顺序(matrix-targetingsequence,MTS),线粒体外膜和内膜上的受体能识别并结合各种不同的但相关的MTS。
核蛋白在线粒体内的功能定位,基本特征,
(二)前体蛋白在线粒体外保持非折叠状态线粒体蛋白可溶性前体(solubleprecursorofmitochondrialproteins)在核糖体内形成以后,依赖分子伴侣维持其非折叠状态新生多肽相关复合物(nascent-associatedcomplex,NAC)是少数前体蛋白的分子伴侣提高转运的准确性。
热休克蛋白70(constitutiveheatshockprotein70,hsc70)是绝大多数前体蛋白的分子伴侣防止紧密折叠和聚集。
前体蛋白的结合因子(presequence-bindingfactor,PBF),增加hsc70对线粒体蛋白的转运;
线粒体输入刺激因子(mitochondrialimportstimulatoryfactor,MSF),常单独发挥着ATP酶的作用,为聚集蛋白的解聚提供能量。
基本特征,前体蛋白在MSF的协助下进入线粒体基质复合体与受体Tom37和Tom70相结合。
Tom37和Tom70把前体蛋白转移到第二套受体Tom20和Tom22,同时释放MSF。
前体蛋白结合Tom20和Tom22与外膜上的通道蛋白Tom40(第三套受体)相偶联。
后者与内膜的接触点共同组成一个直径为1.52.5nm的越膜通道(tim17受体系统,非折叠的前体蛋白通过这一通道转移到线粒体基质。
Tom,transloconoftheoutermembrane外膜转位子Tim,transloconoftheinnermembrane内膜转位子,基本特征,(三)分子运动产生的动力协助多肽链穿越线粒体膜分子伴侣线粒体基质hsc70(mthsp70)可与进入线粒体腔的前导肽链交联,参与了蛋白质的转运。
基本特征,布朗棘轮模型mthsp70以高能构象结合前导肽链,然后松弛为一种低能构象,促使前导链进入,迫使后面的肽段解链进入转运轨道。
(四)多肽链需要在线粒体基质内重新折叠才形成有活性的蛋白质当蛋白跨过线粒体膜后,大多数定位于基质的蛋白的基质引导序列被基质作用蛋白酶(matrixprocessingprotease,MPP)所移除。
在大多数情况下,输入多肽的最后折叠还需要另外一套基质分子伴侣如hsc60、hsc10的协助。
基本特征,(五)线粒体蛋白以类似的机制进入线粒体其他部位向膜间隙、内膜和外膜转运的线粒体蛋白,除了都具有MTS外,一般还都具有第2类信号顺序。
1.蛋白质向线粒体膜间隙的转运膜间隙导入序列(intermembranespace-targetingsequence,ISTS)引导肽链进入膜间隙膜间隙蛋白质N端先进入基质,并被酶切去MTS序列,然后依照ISTS的不同,有两种转运方式:
基质内膜膜间隙C端不进入内膜膜间隙蛋白酶切除ISTS蛋白留在膜间隙,基本特征,膜间隙蛋白质不依赖ISTS的转运方式:
以直接扩散的方式,从胞质中通过线粒体外膜上的类孔蛋白P70类似原核生物孔蛋白,进入膜间隙。
2.蛋白质向线粒体外膜和内膜的转运外膜蛋白类孔蛋白P70研究较多,其MTS后有一段长的疏水序列,起着转移终止序列的作用,使之固定于外膜上,3.内膜上的蛋白质转运基质尚不清楚,基本特征,基质作用蛋白酶,多种蛋白参与线粒体蛋白的运输,六、线粒体介导了某些类型的细胞死亡
(一)许多证据显示线粒体是控制细胞死亡的中心环节之一细胞死亡(包括凋亡和坏死)的共同特征是在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变;
线粒体通透性的改变是预测细胞死亡更有价值的指标;
加大原凋亡效应物的作用剂量可通过作用于线粒体膜而诱导线粒体膜通透性的改变;
Bcl-2家族中抑制凋亡的成员能与线粒体膜蛋白产生交叉反应,通过其抑制线粒体膜通透性而抑制细胞凋亡;
通过特异性药物抑制线粒体膜的通透性可阻止或延缓细胞死亡;
无细胞系统已分离出一些线粒体蛋白,它们具有水解酶活性。
这些研究都说明线粒体构成了导致细胞死亡的一个或几个关键步骤。
基本特征,
(二)线粒体的改变构成了细胞死亡的原因或表现线粒体在能量代谢和自由基代谢中占据十分重要的地位,线粒体产生大量超氧阴离子,并通过链式反应形成活性氧(ROS),当ROS水平较低时,可促进细胞增生;
而当ROS水平较高时,使得线粒体内膜非特异性通透性孔道(MPTP)开放,不仅导致跨膜电位崩溃,也使cytoc外漏,再启动caspase的级联活化,最终由caspase-3启动凋亡。
ROS是生物有氧代谢过程中的一种副产品,包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等。
Caspases是近年来发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶,介导凋亡、坏死、炎症反应。
基本特征,(三)线粒体控制着某些细胞死亡过程的中心环节与线粒体有关的细胞死亡的三个时限(phase):
线粒体前期,这是诱导细胞死亡的因子通过信号转导途径级联传递或损伤途径被激活的过程;
线粒体期,在这一时期线粒体膜的通透性发生改变,这是线粒体控制细胞死亡的关键时期,不可逆转;
线粒体后期
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