抗真菌药物特点(专家版)PPT文档格式.pptx
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46(9):
30013012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000,Ruta等学者1研究显示(具体见后页图),与两性霉素B不同,卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝,不能减轻真菌负荷。
但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭此外,卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B,因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间,结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是:
如果宿主免疫细胞无法介入,一旦停药,破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长,1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.1223,卡泊芬净对曲霉菌的作用:
动物试验,卡泊芬净对曲霉菌的作用:
动物试验,本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况,图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况;
图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下,曲霉菌丝出现断裂;
图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况;
图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下,曲霉菌丝断裂成较短的片段,尖端被破坏后形成空泡;
图E为图D的放大图;
图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下,曲霉菌完全消失。
1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.1223,卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和血清GM指数:
动物试验,在侵袭性肺曲霉病动物模型(兔)中,使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM指数*,曲霉菌接种后时间(天),血清GM指数,PetraitieneR,etal.AntimicrobAgentsChemother.Jan2002;
46
(1):
12-23.,*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立,血清GM值以光密度比1.5作为阳性标准,卡泊芬净(g/mL),MEC,卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度(MIC),而是用最低有效浓度(MEC)来表示,达到MEC时,菌丝尖端和分支处的结构开始改变;
但无论浓度多高,都无法降低曲霉菌总负荷,药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段,Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;
38(7):
14801489.,卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法,卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法,伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象,主要内容,为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑?
常用抗深部真菌药物化学结构,AmphotericinB两性霉素B(分子量:
924.1),多烯类,三唑类,Fluconazole氟康唑(分子量:
306.3),Voriconazole伏立康唑(分子量:
349.3),Itraconazole伊曲康唑(分子量:
705.6),棘白菌素类,Caspofungin卡泊芬净(分子量:
1213.4),Micafungin米卡芬净(分子量:
1292.3),Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:
129.1),嘧啶类,Posaconazole泊沙康唑(分子量:
700.8),Anidulafungin阿尼芬净(分子量:
1140.2),伏立康唑、伊曲康唑的化学结构,Voriconazole伏立康唑(分子量:
705.6),1、三唑环:
抗真菌作用关键部位,2、卤代苯基:
氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基,3、亲脂集团:
使伊曲康唑具有高度脂溶性,无抗真菌作用,王汝龙,三唑类抗深部真菌药的临床药学进展,临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期,伏立康唑独特的化学结构,*三唑类药物抗真菌作用位点是14-固醇去甲基酶,伏立康唑:
加入甲基(CH3):
对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强嘧啶环:
对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶环上加入一个氟(F)原子:
提高在人体内的抗真菌活性,伏立康唑,1,2,3,王汝龙,三唑类抗深部真菌药的临床药学进展,临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期,第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌),-无活性;
可能有活性;
+有活性,作三线用药(至少临床有效)+有活性,二线用药(临床作用稍差);
+有活性,一线用药(临床常常有效),伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑,对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition),第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(曲霉菌和其它霉菌),-无活性;
+有活性,一线用药(临床常常有效),在上述药物中,伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition),主要内容,几种常见抗真菌药物的组织浓度分别是多少?
常见抗真菌药物组织浓度比较,威凡说明书,大扶康说明书,斯皮仁诺说明书,科赛斯说明书,米开民说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.23392344.汪复,张婴元。
实用抗感染治疗学(第一版),研究显示,伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的11倍,肺泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗?
常见抗真菌药物肺组织浓度比较,我们既往用肺泡上皮衬液浓度作为肺组织浓度的代表,实际上药物在肺组织浓度的指标包括:
肺泡上皮衬液(ELF)浓度肺泡上皮细胞(AC)内浓度肺泡巨噬细胞(AM)内浓度对于肺细胞外感染,ELF浓度是最佳指标;
而对于肺细胞内感染,AC或AM内浓度具有重要意义肺曲霉感染时曲霉菌不仅仅在肺泡细胞外,也会侵入AC和AM内。
ELF/血浆浓度=11仅说明,对肺细胞外的曲霉感染,伏立康唑浓度很高。
AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;
53(12):
5102-7,伏立康唑在肺泡细胞内外均可达到高浓度,一项人体试验显示,伏立康唑在ELF/血浓度=5.99.1,AM/血浓度=3.96.5;
而阿尼芬净ELF中浓度很低(比值为0.150.18),主要分布在AM中(比值为7.49.7),显示伏立康唑在肺细胞外和肺巨噬细胞内浓度均很高,而阿尼芬净则仅在肺巨噬细胞内浓度很高。
结果说明:
伏立康唑在肺细胞内和细胞外浓度均很高,可针对肺细胞内、外的曲霉菌感染发挥疗效;
阿尼芬净仅在肺细胞内浓度高,主要针对肺细胞内的曲霉菌感染,CrandonJL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2009;
5102-5107.,伏立康唑ELF/血浆浓度=5.99.1AM/血浆浓度=3.96.5,阿尼芬净ELF/血浆浓度=0.150.18AM/血浆浓度=7.49.7,ELF:
肺泡上皮衬液;
AC:
肺泡上皮细胞;
AM:
肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗,伊曲康唑在肺泡细胞外浓度很低在肺泡细胞内浓度尚可,另一项人体试验显示,伊曲康唑ELF/血浓度=0.140.55,伊曲康唑AC/血浓度=23,显示伊曲康唑在肺细胞外浓度很低,在肺泡细胞内浓度尚可,因此主要针对肺细胞内的曲霉菌感染。
ELF:
肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗;
OH-IT=14-羟基伊曲康唑,为伊曲康唑的主要代谢产物,ConteJE,Jr.,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004;
48(10):
3823-3827.,伊曲康唑ELF/血浆浓度=0.140.55AC/血浆浓度=23,常见抗真菌药物肺组织浓度比较,卡泊芬净尚无大样本人体组织浓度试验,其药代动力学特点与阿尼芬净并不完全相同从组织浓度来看,伏立康唑治疗肺曲霉菌病更有优势,ELF:
肺泡巨噬细胞,AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;
5102-7AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;
3823-7,主要内容,唑类药物为什么要使用赋形剂?
赋形剂的不同会带来什么样的影响?
唑类药物水溶性低赋形剂可提高水溶性,改善药物生物利用,唑类药物:
低水溶性低生物利用度,对疗效产生负面影响增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力学参数的变异,唑类药物应用,CharlesM.Buchanan,etalCellulose,200714:
36,赋形剂提高水溶性改善药物生物利用,产生负面影响,常见唑类药物赋形剂,伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物,赋形剂可增加其水溶性和在体内的稳定性,环糊精的结构及作用机制,环糊精(Cyclodextrin,CD)是环形葡萄糖低聚体,通常包含6、7或8个葡萄糖单元,并通过-(1,4)-糖苷键连接;
这些低聚体通常分别被称为-环糊精、-环糊精和-环糊精,DavidR.LukeetalJ.Pharm.Science2010,99(8):
3291-3301CharlesM.Buc
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