药物性肝病PPT格式课件下载.pptx
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逐年上升,原因:
人口,用药,认知,药物,
(二)已引起DILI的常见药物,全球总数:
大约1100多种常见药物:
NSAIDS、抗感染药(抗结核)、抗肿瘤药、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢疾病用药、激素类、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等,(三)危险因素,1.宿主因素遗传学:
药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性非遗传学:
年龄性别妊娠基础疾病2.药物因素:
化学性质、剂量、疗程、药物相互作用3.环境因素:
饮酒,三、肝脏对药物的作用特点,耐受性:
药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据适应性:
药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化指标恢复正常易感性:
药物治疗过程中或者停药后出现DILI,且不能出现适应性缓解,四、发病机制,
(一)药物直接的肝毒性:
剂量相关可预测也称固有型DILI
(二)特异质性肝毒性:
基因多态性导致宿主对DILI易感性增加药物及其代谢物的诱导作用可导致肝细胞受损和死亡药物及其代谢物可活化多种死亡信号通路,促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生适应性免疫攻击炎症和药物暴露的相互作用学说,五、病理特点,损伤部位:
肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞病理特点:
复杂多样损伤类型可提示病理生学机制肝细胞弥漫性微泡性脂肪病变提示线粒体受损肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤,六、临床分型和表现,
(一)分型:
1、按发病机制2、按病程发展,固有型:
可预测性剂量相关性潜伏期短个体差异不明显,特异质型:
不可预测临床常见个体差异大与药物剂量无关临床表现多样化,急性:
临床多见,发病3个月后仍有42%的病人肝脏生化指标异常,随访1年仍有17%的病人生化指标异常,慢性:
发生6个月后,血清ALT、AST、ALP、TBiL仍异常或存在门静脉高压或慢性肝损伤影像学和组织学证据,3、按受损靶细胞,肝细胞损伤型,胆汁淤积型,混合型,肝血管损伤型(少见),诊断标准,ALT3ULN且R5,ALP2ULN且R2,ALT3ULN,ALP2ULN且2R5,诊断标准,诊断标准,若ALT和ALP达不到上述标准,则称为“肝脏生化学”检查异常,R(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN),潜伏期差异大、可短至1到数日,长达数月血清ALT、AST、ALP、GGT食欲减退,乏力、厌油淤胆明显的可现全身皮肤黄染、大便颜色变浅少数出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节痛等过敏症状严重可出现ALF、亚急性肝衰竭(SALF),
(二)临床表现,慢性DILI,急性DILI,慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI慢性肝内胆汁淤积、胆管消失综合征SOS/VOD及肝脏肿瘤,七、实验室、影像、病理检查,血常规:
多数无异常过敏特异质患者嗜酸性粒细胞增高血清ALT、ALP、GGT、TBiL改变ALTALPGGT对胆汁淤积型/混合型有较高的灵敏度TBiL、白蛋白水平、凝血功能,提示肝损伤严重,敏感度高,特异性低,有些DILI患者升高不明显,排除生长发育期的儿童和骨病患者的非肝源性升高,
(一)实验室检查,提示是否有肝损伤,诊断DILI的主要的实验室指标,
(二)影像学检查,超声:
急性患者肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。
药物性ALF肝脏体积缩小;
少数慢性患者可出现肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像表现,肝内外胆道通常无明显扩张。
CT:
SOS/VOD出现肝肿大,增强的门静脉期可见地图状改变,肝静脉显示不清、腹水等MRI逆行胰胆管造影,影像学检查对鉴别胆汁淤积型DILI胆道病变或胰管恶性肿瘤等有重要价值,(三)DILI新的生物标志物,目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBiL以及INR目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI)和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性标志物近年来发现许多新的相关的血清生物标志物,但是大多对诊断没有特异性,临床应用需要广泛验证,(四)病理组织学检查:
肝活检,能帮助诊断严重程度及预后,但无特异性,八、诊断和鉴别诊断,
(一)诊断:
根据病史,停用药物后的恢复情况、再用药的反应、有实验室肝细胞损伤和胆汁淤积的证据,全面追溯用药史,多种病因叠加的病人,仔细甄别,避免不必要的停药,考虑肝活检,诊断要点,经临床和实验室检查仍不能确诊,停药,生化指标仍持续上升或肝功能恶化,停药1-3个月,生化指标未降至峰值的50%,怀疑慢性DILI或其他慢性肝病,长期使用导致肝纤维化药物,如甲氨蝶呤,诊断流程:
血清ALT、ALP及TBiL等指标升高,腹水、静脉曲张等门静脉高压的表现,或/和,性别,年龄用药史:
种类、剂量、疗程、以往肝毒性信息等既往病史、饮酒史等症状体征实验室检查、影像检查结果,病毒性肝病:
HAV、HEV、HBV、HCV、等感染酒精性肝病:
饮酒量、频率、年数、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病:
BMI、腹部B超、血脂测定自身免疫性肝病:
ANA、AMA、SMA、-球蛋白、球蛋白、IgG4等胆汁淤积性疾病:
腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病:
血浆铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等,感染:
肝脏局部感染、全身感染等,血流动力学异常:
心功能不全、低血压、休克,血管闭塞性疾病:
各种非药物因素造成的血管栓塞或静脉炎等,药物性肝损伤?
计算R值,SOS/VOD?
PH?
BCS?
IPH?
NRH?
肝细胞损伤型,胆汁淤积型,混合型,肝血管损伤型,详细采集,鉴别诊断,RUCAN评分,必要时活检,R5,2R5,R2,肝细胞损伤型,胆汁淤积型,严重程度分级:
(二)鉴别诊断:
各型病毒性肝病酒精性肝病非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病代谢性/遗传性肝病等,九、治疗:
及时停药和避免再次使用可疑和同类药物权衡停药的利弊改选合适的药物ALF/SALF重症患者必要时考虑肝移植,治疗原则:
药物治疗:
1.N-乙酰半胱氨酸(NAC),适应于重型患者,临床越早应用效果好。
2.糖皮质激素-严格掌握适应症3.异甘草酸镁可用于ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI4.轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;
炎症较轻者可试用水飞蓟素胆汁淤积型可选熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者,可以考虑肝移植不推荐两种保肝药同时使用,不适用于儿童非APAP引起的药物性急性肝衰竭,常见保肝药的作用机制,多数患者及时停药后预后良好,肝损伤严重者预后差急性患者一般预后良好,慢性患者少数患者病情迁移,引起胆管消失和胆汁性淤积性肝硬化预后不良药物性ALF/SALF病死率高,预后:
十、预防和管理等,对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施上市后严密监测不良反应,在监测和评价过程中引入药物警戒理念遵循临床指南合理用药用药期间定期进行肝脏生物学检验加强用药知情同意管理,使患者对DILI警觉加强安全用药的公众健康教育,特别是要消除对TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。
谢谢!
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