肿瘤细胞周期中CyclinE的失调剂文档格式.docx
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一个典型的细胞周期有4个期即G1-S-G2-M组成,并受到胞内外信号传导途径及反馈环路的调控。
目前已发觉A-J10种细胞周期素(cyclins)作用于细胞周期,有些含亚型如cyclinD一、cyclinD2等共15种cyclins,其中cyclinE及其相关激酶CDK2是重要的G1期调剂单位。
CyclinE与CDK2在细胞周期中的作用
CyclinE是一类核蛋白,最初是从酿酒酵母菌中提掏出来的,其表达升高始于G1中期,至G1晚期的G1/S交壤处达顶峰,细胞进入S期后,cyclinE开始下降,到G2/M期降为零。
因此cyclinE要紧作用于G1晚期、S期开始之前,调控细胞从静止细胞G0期或G1期通过限制点“R”(pointofnoreturn)进入S期。
细胞周期素依托激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)是一类蛋白激酶家族,最先发觉于酵母菌中即P34cdc2。
在哺乳动物中,已发觉的CDKS至少达7种,别离命名为CDC2(CDK1),CDK2~7。
CDK2作为其成员之一,在G1/S期转换调控中起重要作用。
CDK2可与cyclinE形成功能性复合物,当复合物中的相应位点磷酸化后,该复合物才具有激酶活性。
一样以为cyclinE及其激酶参与细胞周期调控的程序为:
生长因子等与细胞上相应受体结合,通过信息传递增进cyclin基因第一表达,产生cyclinE等,cyclinE与CDK2结合形成复合体,增进CDK2对pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)磷酸化;
磷酸化后的pRb可释放原先与之结合的转录因子E2F;
游离的E2F进入核内结合一系列具有特殊序列的基因启动区,增进这些基因的转录,细胞将通过G1→S调控点,进入自主割裂程序。
细胞周期中CyclinE与CDK2的新熟悉
CyclinE-CDK2在很长时期内被以为是细胞周期G1到S期的必要的而且是要紧的调剂因子。
尽管CyclinE在细胞周期的进程中仍然起着重要的作用,可是近期的实验结果给CyclinE-CDK2的功能带来了一个新的试探:
曾经被以为是不可缺失CyclinE及CDK2在高级的真核生物进展中和真核细胞的有丝割裂中并非是必需的。
实验发此刻人结肠癌细胞株增殖培育中发觉CDK2并非是必需因子[1]。
而且,CDK2缺失的实验鼠被培育成功,而且成功生存了2年,除不育外而无明显的病理学转变[2,3]。
同时,CDK2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(mouseembryonicfibroblasts,MEFs)在培育中除退出静止期或进入S期的能力低于正常比率,一样表现了相对正常的增殖能力。
以上这些都说明CDK2在细胞周期中的地位与以往相左,但更明确了其在细胞周期中的作用:
尽管CDK2关于有丝割裂并非是必要的,而在减数割裂中却是不可少的[3]。
这似乎也说明了为何CDK2缺失会使实验鼠是不育。
若是,CDK2是没必要要的,那么在体细胞中无所不在cyclinE是不是也是可有可无的呢。
尽管有证听说明从cyclinE缺失的胚胎中移出的MEFs能够在体外培育中持续增殖,但cyclinE缺失的细胞周期是不是能够正常的从G1晚期进入有丝割裂进程尚未被报导。
而目前关于cyclinE在静止期细胞进入细胞周期的作用却是确信的,在cyclinE缺失的情形下,即便在其他cyclins及相关激酶处于正常水平,静止期细胞仍不能从G0进入S期[4]。
可能是因为需要cyclinE来装载微染色体维持蛋白(Minichromosomemaintenanceproteins,MCMs)解旋酶到染色体上,从而装配复制前体复合物(prereplicationcomplexes)到解旋的DNA上[5]。
值得注意的是,当不存在G0到G1转变时,在割裂周期中cyclinE并非是装载MCM解旋酶的必需物,因此cyclinE缺失的细胞周期就有可能循序的进行。
2CyclinE失调剂及与肿瘤发生的关系
尽管cyclinE及CDK2在细胞周期中的作用已经没有以往以为的那样举足轻重,而且曾经以为cyclinE的过度表达加速细胞周期,异样提高的细胞增殖能力而造成肿瘤发生的观点已经改变,可是cyclinE仍是与多种肿瘤的发生与进展相关联。
由于CyclinE在恶性肿瘤细胞中常常存在着失调剂,而且这种失调剂往往与肿瘤的侵袭性和不良的预后相关[6],目前以为其可能通过提高杂合子缺失(lossofheterozygosity,LOH)的程度而致使的CIN[7]来增进肿瘤发生。
下面就CyclinE失调剂的机制和CyclinE失调剂致使CIN的机理这两方面进行讨论。
CyclinE失调剂的机制
CyclinE由cyclin基因表达合成,其调剂要紧受基因转录水平阻碍,而它的降解是通过泛素-蛋白酶(ubiquitin-proteasome)途径[8]。
因此,除去极小一部份cyclinE基因突变的可能,它的胞内积存有可能是合成的增加,也可能是降解的减少,或是转运机制的过失[9]。
由于cyclinE的失调剂通常并无同时发生cyclinEmRNA转录的失调剂[10],这使得许多研究指向了cyclinEturnover(cyclinE转换),把它作为CyclinE失调剂时肿瘤细胞的受损机制。
cyclinEturnover是与其磷酸化相关联的,此刻以为是由SCF[8](Skp1-Cull-F-box,泛素-蛋白酶)对cyclinE的泛素化起作用。
这种合成酶由四个亚单位组成:
(1)支架蛋白Cul1/Cdc53;
(2)起催化作用的环指蛋白Roc1/Rbx1;
(3)多种底物结合蛋白F-boxproteins;
(4)连接F-boxproteins与Cul1/Cdc53的衔接蛋白Skp1。
由基因hCdc4/Fbw7编码F-boxproteins能够与磷酸化的cyclinE相结合,同时,携带hCdc4/Fbw7基因的SCF复合物(SCFCdc4)能够有效的泛素化cyclinE[8,11]。
实验证明hCdc4/Fbw7功能是细胞周期中cyclinE水平调剂的必要条件,而hCdc4/Fbw7功能的缺失足以致使cyclinE的失调剂[12,13]。
由此能够得出hCdc4/Fbw7变异可能是cyclinE的失调剂的重要机制。
但是,hCdc4/Fbw7变异也并没必要然造成肿瘤生成,就近期的实验鼠模型中的研究说明hCdc4/Fbw7可能是一种非单一有效性的肿瘤抑制基因(haploinsufficienttumoursuppressorgene)[14],这似乎能够说明为何其基因位点4q32有较高的LOH率,而无对应的高肿瘤发生率。
CyclinE失调剂致使CIN的机制
基于组织培育的实验观看指出由cyclinE介导的肿瘤抑制基因的LOH程度增加而致使的CIN可能增进肿瘤发生[7]。
在动物模型中,通过增进肿瘤抑制基因位点的LOH,cyclinE的失调剂能够介导肿瘤的发生。
cyclinE的失调剂致使CIN能够有以下几种机制:
(1)由于cyclinE在G1初期的表达和有丝割裂期的持续表达干扰了复制前体复合物的装配,能够减少活性复制起点的数量,增加复制子的长度,容易致使复制叉的停顿和DNA双链的断裂,于是显现了受损的DNA复制物[15],因为,一样为了复制前体复合物在DNA上的装配,cyclinE-CDK2激活物,在细胞周期的G1初期,需要被减量调剂[16],复制前体复合物与cyclinE-CDK2激活物的关联是确保体细胞基因组在一个细胞周期内只被复制一次的爱惜机制;
(2)DNA复制数量的减少能够阻碍染色体的浓缩和姐妹染色体的内聚,因为,这些进程都是在复制叉上与DNA合成同时进行的;
(3)DNA复制速度的减慢能够引发染色体的不完全复制,在细胞进入有丝割裂期时,致使染色体的不分离现象和最终形成的异样染色体组,不完全的DNA复制物能够致使染色体丢失,真核细胞的检查点机制可阻止此类突变,但由于较低的和有限的效率,此检查只起了部份的作用而致使失败;
(4)cyclinE的失调剂也能够直接阻碍进入S期的检查点机制,干扰有丝割裂,尽管cyclinE的失调剂使培育细胞加速通过G1期,但却代偿性的使割裂中期向割裂后期过渡的时限延长,专门大一部份这种存在有丝割裂而没有分离染色体组的细胞,致使过量的中心体和多倍体的显现,这些细胞的潜在的染色体不稳固性有助于cyclinE失调剂的致肿瘤作用。
以上这几种机制可能同时存在并协同作用,当cyclinE的代谢机制受损时,cyclinE的持续失调剂致使CIN。
3CyclinE失调剂新的研究方向
除SCFCdc4在cyclinEturnover中有重要作用,其他的此类合成酶也被确认,包括c-Myc与信号域槽蛋白(signalingdomainsofNotchproteins),都与肿瘤发生有关。
下一步工作确实是确信在hCdc4/Fbw7突变所介导的肿瘤发生进程中哪一种是关键的底物。
另外,SCFCdc4的作用靶物质还不甚明了,明确与SCFCdc4有关的所有生物学底物能够帮忙咱们更全面的明白得SCFCdc4在肿瘤发生中的作用。
近期的研究说明hCdc4/Fbw7是一个非单一有效的肿瘤抑制因子,由此提出了几点论题:
(1)明确SCFCdc4的作用的靶物质是尔后研究的关键;
(2)由于hCdc4/Fbw7功能的缺失引发cyclinE的失调剂致使肿瘤发生,利用hCdc4/Fbw7作为分子标记,能够做肿瘤的初期诊断;
(3)关于肿瘤的预防和医治,利用hCdc4/Fbw7的肿瘤抑制因子特性可能能够开发特异性的提高SCFCdc4活性的药物。
利用药物提高SCFCdc4的活性可能在增强cyclinEturnover方面初期预防肿瘤。
【参考文献】
1TetsuO,MccormickF.ProliferationofcancercellsdespiteCDK2inhibition.CancerCell,2003,3:
233~245.
2BerthetC,AleemE,CoppolaV,etal.Cdk2knockoutmiceareviable.CurrBiol,2003,13:
1775~1785.
3OrtegaS,PrietoI,OdajimaJ,etal.Cyclin-dependentkinase-2isessentialformeiosisbutnotformitoticcelldivisioninmice.NatGenet,2003,35:
25~31.
4GengY,YuQ,SicinskaE,etal.CyclinEablationinthemouse.Cell,2003,114:
431~443.
5CoverleyD,
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