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另外,链激酶重复使用有过敏反应,不可连续用药超过7d;
尿激酶虽然可连续使用半个月无抗原性,但体内半衰期不足20min,且长期大量用药有全身性出血的倾向,口服一般无效。
第二代溶栓剂包括组织型溶栓酶原激活剂(alteplase,中文商品名为阿替普酶,tPA)、单链尿激酶型溶栓酶原激活剂和一些具有效高纤溶能力的蛋白激酶和多肽,例如:
从蛇毒液中提取的蛇毒溶栓酶,从吸血蝙蝠中提取的DSPA,从医用水蛭中分离出的水蛭素,金葡球菌溶原性噬菌体所含的一种蛋白质葡萄球菌激酶,从大肠杆菌中提取的CK,蚯蚓中提取的蚓激酶等。
这类溶栓剂特征是有一定程度的纤维蛋白特异性,但半衰期较短,临床应用时需大剂量,仍有出血风险。
第三代溶栓性药物是运用分子生物学理论和基因工程技术对现有的溶栓剂分子进行重组和修饰,具有特异性强、半衰期长、溶栓效率高、副作用小等特点,还有不一定要在医院内进行静脉注射、不需因体重而调整剂量等优点,但价格比较昂贵。
德国宝灵公司研制的Reteplase(商品名Retavase,瑞替普酶)是其中的代表。
主要包括突变体、嵌合体及导向溶栓剂3大类。
突变体主要是通过改变现有溶栓剂的分子结构以提高对纤维蛋白的亲和力和延长体内半衰期。
嵌合体是选择性地将溶栓酶原、激活剂的不同功能区联络,通过优化组合来提高特异性、减少其副作用。
导向溶栓剂是应用化学偶联法,体细胞融合技术,杂交杂交瘤技术,基因重组技术及单克隆抗体技术,将对血块有特异性的单抗与溶栓剂联结而获得的高特异性、高溶栓效率的新型溶栓剂。
近年来开发的一些安全性好、疗效好、副作用小的天然来源的溶栓药物。
主要包括:
1。
葡激酶(SAK):
是金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质,作用机理与链激酶相似,但在临床试验中未见过敏反应。
作为溶栓药物有如下优点:
(1)对纤维蛋白特异性高,溶栓效果好;
(2)有一定免疫原性,但不引起变态反应,也无其它副作用,其突变体免疫原性降低,而它的溶栓效力不变;
(3)易于大量制备;
(4)不激活系统性纤溶,无出血危险。
2。
溶纤酶溶纤酶是从铜头腹蛇毒液中纯化得到的溶栓药物,能直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原,人们将它与单克隆抗体相连接,在狗颈动脉栓塞模型中,这种药物有快速而持久的溶纤效果。
3纳豆激酶该酶能显著地溶解体内外血栓,明显缩短优球蛋白的溶解时间,并能激活静脉内皮细胞产生纤溶酶原激活剂(tPA),从而也间接地表现其溶纤活性。
作为溶血栓药物具有以下几个优点:
(1)来源于食品,安全性能好;
(2)分子量小,是一个单链蛋白质,更易被人体消化吸收;
(3)可由消化道吸(4)可直接作用于纤维蛋白,同时还可激活体内的tPA;
(5)可用细菌进行液体发酵生产,造价低廉。
同类的有天醅激酶,豆豉溶栓酶。
4蚓激酶从人工养殖的特种蚯蚓中提取的一种蛋白水解酶,含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂。
机制是:
(1)直接降解纤维蛋白和纤维蛋白原,从而溶解血栓。
(2)间接激活纤溶酶原形成纤溶酶,起到纤溶酶原激活物的作用。
(3)刺激血管内皮细胞释放tPA,增强tPA活性。
(4)部分抑制体内凝血途径,水解凝血因子,抑制血小板聚集。
5。
吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂从吸血蝙蝠唾液中分离得到,有更高的纤维蛋白特异性。
用药量显著减少,适合静脉推注。
目前常用溶栓药物:
尿激酶(urokinaseUK):
天普洛欣50万单位或75万单位,1次/日,7至10天。
人体重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA):
10mg于10min内静脉注射,90mg于2h内泵入。
静脉应用1至2次即可。
溶栓治疗的监测溶栓药物主要有链激酶(streptokinase,SK)、尿激酶(urokinase,UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator,rtPA)等。
溶栓治疗易发生出血,一般轻度出血为530,重度出血为12,必须对是否会发生出血及有无溶栓效果进行监测。
1抗凝和纤溶系统的指标:
持续应用溶栓剂使机体处于高纤溶状态,可使血浆纤维蛋白原(FibrogenFg)含量降低,凝血酶时间(TT)延长,纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)和D二聚体(DdimerDD)升高,目前认为Fg较治疗前降至12-15gL,TT为正常对照的I525倍,FDPs在300-400mgL最为适宜。
Fg为溶栓治疗可能发生出血的首选指标,其含量300mgL),上述2个指标为溶栓治疗有效的直接证据。
DD测定的特异性更高。
Lowe等认为DD是动态观察纤溶活性的最有价值的指标。
纤溶酶原(plasminogen,PLG),2抗纤溶酶(2antiplasmin2AP)和纤溶酶2抗纤溶酶复合物(plasminantiplasmincomplexes,PAP)也可作为监测指标。
PLG是溶栓药的作用底物,故PLG的血浆水平降低;
PAP是a2AP灭活PLG的产物,故PAP血浆水平升高。
3溶栓后再栓塞的观察:
有研究表明,目前常用的溶栓剂(如SK、UK、rtPA、alteplase等)皆可通过活化纤溶酶从而激活凝血酶,使机体凝血活性增强,成为溶栓失败或再梗塞的原因之一。
为了避免再梗塞的发生,多数文献报道在溶栓治疗后给予小剂量(平均5IUkgh)的肝素抗凝较为适宜。
在给予口服抗凝剂进行溶栓后治疗的患者,只要使INR控制在治疗范围,发生再梗塞的可能性也较没有进行抗凝治疗者有所下降。
二、抗凝血药常用抗凝血药有肝素、低分子肝素、替地肝素、依诺肝素、藻酸双酯钠、香豆素类抗凝剂(包括双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等)、水蛭素(凝血酶的直接抑制剂)、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinuxsodium和exanta等。
其中重组水蛭素、fondaparinuxsodium和exanta为近年发展的新型抗凝血药。
凝血酶间接抑制剂:
1肝素(heparin):
是依赖抗凝血酶(AT-)的凝血酶抑制剂,在体内外均有抗凝作用。
血小板激活可减弱或消除肝素的抗凝活性,其机制为肝素与血小板结合后,肝素的抗凝作用可以被血小板释放的第因子4所中和,此外,因子xa结合在血小板表面后不被肝素一ATIII复合物灭活;
肝素既能抑制凝血酶介导的血小板聚集,还可通过抑制vWF而抑制血小板的粘附性,除抗凝、抗血栓作用外,肝索还有促纤溶、降血脂和抗SMC增生等方面的作用。
肝素是血栓性疾病治疗中最常用抗凝药。
低分子量肝素:
肝素具有抗凝活性的部分只占13,对抗凝血酶(AT)有高亲和性,其余2/3抗凝活性微弱,对AT的亲和性低,而在高浓度时则催化辅因子的作用。
低分子量肝素(lowoleculareighteparin,LMWH)是由普通肝素(UFH)分离得到的一些组分或裂解后产生的片断,其相对分子质量为4000-6500。
它是近10年发展起来的新一代肝素类抗凝、抗血栓药物,主要的药理特点为:
(1)抗血栓作用优于UFH;
与标准肝素相比,低分子肝素所含小分子结构多,具有较强的抗Xa活性,而抗a的活性则明显减弱,因此,抗凝作用较强而出血作用较轻,常用低分子肝素产品的抗Xa与抗a活性之比为1.95.0:
(2)LMWH血浆蛋白非特异性结合力低,与内皮细胞、巨噬细胞及肝素结合蛋白的结合能力下降,因此其半衰期延长,(皮下注射为200-300min,是普通肝素的3-4倍),生物利用度高(可达98),量效关系明确,预期浓度和疗效准确。
(3)其与血小板、内皮细胞、vwF结合力的降低,可使出血发生率减少,加之本身对活化部分凝血活酶时间(APIT)影响不明显,故几乎无需药物监测,半衰期长,出血副作用减轻,口服易吸收。
(4)LMWH可通过细胞调节作用发挥其抗血栓活性,皮下注射可促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短,并通过血管内皮细胞的介导作用,导致组织型纤溶酶原激活剂和前列环素样物质释放而作用于纤溶系统。
(5)LMWH可使纤维蛋白浓度和血液粘滞度降低,与血管内细胞和血液相互作用,产生延迟性抗血栓作用,其预防作用常超过24h。
(6)LMWH引起血小板聚集和增强诱导剂的作用低于UFH。
在以血小板活化因子和二磷酸腺苷培养血小板聚集的实验中,LMWH诱导血小板聚集的能力低于等量UFH,对于前列环素抗血小板聚集活性的抑制作用也低于等量UFH,且LMWH引起血小板聚集存在一定的量效关系,即随着分子质量的降低,LMWH对血小板聚集的影响也减小。
当相对分子质量小于3X10(3KD)时,几乎不具引起血小板聚集的活性:
因此,LMWH引起血小板减少症明显降低,出血并发症减少。
(7)LMWH分子量小,不能通过胎盘,因此可安全用于孕妇。
(8)无停药反跳现象。
最有价值的是LMWH的有效性和安全性远远优于UFH。
近年来,国内外LMWH的临床应用日益广泛,对LMWH的研究也日益活跃,并成为肝素类药物研究的热点,特别是LMWH已被广泛应用于各种动静脉血栓栓塞性疾病及某些疾病中高凝状态的防治。
3Fondaparinuxsodium(arixtra)2001年12月通过FDA认证,为塞诺菲和欧加农公司人工合成的五碳糖,是新一代抗血栓制剂,用于降低髋骨折或髋及膝关节置换整形术后的血块凝集危险,是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物,还可用于肺血栓的治疗,属于单弹丸注射药。
在体内fondaparinuxsodium和AT特异性结合,并抑制凝血因子Xa的活性,防止血栓的形成。
血液清除t12为1321h,每日注射1次即可。
一般患者注射时不需要进行常规凝血监测。
当治疗浓度小于2mgL,它与目标蛋白的结合率大于94,在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。
因fondaparinuxsodium是化学合成类药物,无需考虑被污染的问题。
作用时间比低分子肝素长,而且不引起血小板减少症,死亡危险率也相对降低56,还能降低致命性肺栓塞(PE)的发生率。
现正进行期临床实验。
凝血酶直接抑制剂:
1重组水蛭素(recombinanthirudin,desirudin,lepirudin,refludan,rHRD)1999年德国和英国率先上市。
重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目。
我国生产的重组水蛭素属HV22序列,但经改造,第47位Asp换成Lys,且重组水蛭素中没有硫酸酯,不仅比活大大提高,而且较水蛭素的出血不良反应发生率低。
重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂,因而临床应用较广,FDA已批准用于HIT综合征的治疗,现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小饭减少症和防止深静脉血栓形成,并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。
静脉注射量为0.4mgkg”,维持量0.15mgkgh。
重组水蛭素的并发症为出血现象,其发生率与剂量有关。
r2HRD虽然为蛋白质物质,但分子量较小,免疫原性较弱,尚无有抗体产生的报道。
3Exanta(ximelagatran,melagatran)阿斯利康公司(AstrazenecaPl
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