血小板白细胞聚集体及其临床意义Word格式.docx
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血小板活化后,血小板膜表面的P-选择素和糖蛋白(GP)IIb/IIIa的表达增加。
P-选择素即CD62P,是一种跨膜糖蛋白,要紧存在于活化血小板的α颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体(Weibel-Paladebody,WPB),伴随着血小板活化,P-选择素迅速定位于活化血小板的表面。
P-选择素糖蛋白受体-1(P-selectinglycoproteinligand-1,PSGL-1),也是一种跨膜糖蛋白,其作为P-选择素的结合配体,几乎表达于所有白细胞的表面。
体内外实验已经证明,PSGL-1是唯一与P-选择素具有高亲和力的配体,且抗PSGL-1单克隆抗体能够完全阻断血流状态下白细胞在表达P-选择素细胞上的转动和静止状态下白细胞与表达P-选择素细胞的黏附[3]。
活化血小板能够通过表面的P-选择素和白细胞表面的PSGL-1结合形成PLA。
另外,白细胞表面的黏附受体Mac-1(CD11b/CD18)和血小板表面的GPIIb/IIIa别离与纤维蛋白原形成桥接作用,从而也形成PLA[4]。
已有临床研究说明,PLA尤其是血小板-单核细胞聚集体(plateletmonocyteaggregates,PMA)能够作为评判血小板活化的指标。
Michelson等[1,5]的研究说明,PMA在评判血小板活化方面与P-选择素相较是一种加倍灵敏的指标,且PMA目前在临床上已经成为急性冠脉综合征和冠脉介入手术抗血小板医治中的新兴研究靶点[2]。
2PLA形成的阻碍因素
连年临床及病理研究发觉,PLA的形成并非由单一因素决定,而是受多种因素的阻碍。
情绪、应激及高强度锻炼对PLA的阻碍
研究说明,情绪过度兴奋、精神压力过大及高强度锻炼对有基础疾病的患者而言可能会使病情恶化,专门是那些有着心脑血管疾病的患者。
Strike等[6]的研究证明,在排除年龄、体重指数、抽烟水平及药物医治的不一样带来的阻碍以后,情绪激发组与对照组相较,PMA、血小板淋巴细胞聚集体(plateletlymphocyteaggregates,PLyA)和血小板中性粒细胞聚集体(plateletneutrophilaggregates,PNA)的形成有明显的增加,尤其是PMA的增加加倍明显;
同时还证明患者体内PLA的增加越明显,越容易诱发冠脉疾病的发生。
另外Strike等[7]及Brydon等[8]人的研究也发觉,血小板活化会增加应激诱发的冠脉疾病的风险。
整体研究说明情绪诱发可能使得有着基础疾病的患者罹患心脑血管病的风险增加。
同时Hilberg等[9]研究还发觉,随着患者躯体锻炼强度的增加,其体内PLA的形成概率将会增加,而通过服用阿司匹林仅能起到有限的爱惜作用。
维生素对PLA的阻碍
一些研究说明,抽烟能够诱导患者循环血液中白细胞的召募和黏附到内皮细胞从而启动炎症反映、肺气肿并加速动脉的硬化。
维生素C作为一种抗氧化剂,能够降低抽烟患者体内太高的血小板活化状态。
来自Lehr等[10]的研究说明,通过饮食中添加抗氧化剂维生素C能够抑制白细胞黏附到内皮细胞,从而抑制血小板活化因子(platelet-activatingfactor,PAF)及其类似物的形成,降低血小板白细胞聚集体的形成。
一样Lehr等[11]的研究还说明,维生素C能够完全抑制低密度脂蛋白诱导的PLA的形成,但关于抑制白细胞转动到微血管内皮不起作用。
另外,有关维生素其他方面的研究指出,维生素E能够抑制P-选择素在人体血小板上的表达,减弱PLA的形成,其具体作用机制主若是通过抑制血小板蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的活性来实现的。
感染对PLA的阻碍
据有关调查统计,在急性冠脉综合征和缺血性脑卒中的患者中,血小板的活性明显升高。
Zeller等[12]人对58例中风患者进行统计分析,其中21例有新近感染而另外37例无感染,同时选取58例正常人作为对照组进行PLA和血小板活性的研究,最终证明在缺血性脑卒中的患者当中,新近的感染会增进PLA的形成,同时会加重脑卒中严峻性。
因此,在临床实践中除对常见心脑血管危险因素重视之外,也应付患者进行踊跃预防院内、外感染,降低心脑血管疾病患者的发病可能。
血脂对PLA的阻碍
据有关资料报导,高脂血症会加重缺血再灌注后的微血管损伤,高脂血症患者体内PLA、PMA及PNA的水平均明显高于正常人,而且一些血小板处于活化状态。
它们能够增加脂质过氧化作用、细胞初期凋亡、PLA形成和伴随这一进程的血小板聚集。
他汀类药物能够改善内皮细胞的功能、增加内皮NO的生物利费用并同时抑制太高的血小板活化[13]。
总之,在临床上应踊跃医治高脂血症,降低PLA水平,降低心脑血管疾病的发生危险。
血糖对PLA的阻碍
糖尿病是目前危害人类健康的又一严峻疾病,血糖的异样同时参与了血小板和白细胞功能紊乱。
Kaplar等[14]对90例糖尿病患者进行血液中PLA定量研究,其中包括29例1型糖尿病患者和61例2型糖尿病患者及23例正常个体。
结果发觉,糖尿病患者体内PLyA和PNA的增加数量与正常个体没有明显不同,而相较之下PMA的数量却有明显的增加,专门是在那些有糖尿病微血管病变并发症的患者如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病患者,PMA的增加加倍明显。
Elalamy等[15]的研究也发觉,PMA能够作为评判糖尿病微血管病变的灵敏标志物,同时研究还发觉,胰岛素医治的糖尿病患者,胰岛素并非能明显地抑制血小板表面P-选择素的表达,同时关于抑制纤维蛋白原连接到单个的血小板上作用不大,相反胰岛素会增加PLA的形成。
血压对PLA的阻碍
众多的研究说明,存在单一一种或联合两种或几种危险因素会使得微血管在抵御缺血再灌注时的血管脆性增加,这种脆性的增加主若是由于扩大的炎症细胞的彼此作用、内皮细胞屏障的破坏和脂质的过氧化增加引发,因此长期的高血压将会致使血管的脆性增加。
Kurose等[16]的研究发觉,在正常血压与长期高血压的人群中,白细胞黏附、定位和PLA的形成在缺血再灌注后均有明显的增加,二者之间没有明显的不同;
但在白蛋白的漏出方面,长期高血压患者却有明显的增加,且这种增加的机制主若是通过白细胞CD18整合素和内皮细胞间黏附分子(ICAM-1)彼此作用形成的,因此减少蛋白的漏出,应第一给予降血压医治。
至于长期的高血压是不是会阻碍PLA的形成,目前国内外研究较少,还有待于进一步的深层探讨。
其他
没食子酸,又名3,4,5-三羟基苯甲酸,是一种多酚类抗氧化剂,普遍存在于红酒当中。
来自Appeldoorn等[17]临床研究发觉,生存在地中海区域的人群,尽管有高脂肪摄入,但其心脑血管病发病率却处于一种较低趋势,这要紧归功于没食子酸的作用,因为本地居民饮用红酒量要高于一样人群。
没食子酸与血小板表面的P-选择素有着高亲和力,通过黏附和拮抗P-选择素来调剂P-选择素的活性,干与其诱导的炎症反映和动脉硬化,干与炎症病理和血小板的活化。
Wacker等[18]的研究发觉,七氟醚能够抑制血小板表面P-选择素的表达,同时降低ADP诱导的PLA的形成,因此能够用来对抗血栓性炎症反映。
Shigematsu等[19]的研究说明,低浓度缓激肽能够增加红细胞的黏滞度而不阻碍白细胞的黏附;
相反,高浓度缓激肽会降低红细胞黏度,同时增加PLA的形成并诱导白细胞黏附到毛细血管后微静脉,因此合理操纵缓激肽的浓度相当重要。
3抗血小板药物在临床应用中对PLA的阻碍
抗血小板药物普遍用于心脑血管病的防治。
阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物普遍应用于心脑血管事件的一级预防和二级预防,其通过不可逆地乙酰化脂肪酸COX-1活性部位的529位丝氨酸,阻止花生四烯酸与其乙酰化位点相结合,抑制血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)合成,发挥抗血小板聚集作用。
但是Serebruany等[20]进行了阿司匹林对PLA形成阻碍的研究,结果却发觉,阿司匹林只是抑制了TXA2途径引发的血小板活化,而不能抑制其他途径,如凝血酶、PAF和ADP等诱导的血小板活化,不能减少血小板表面P-选择素和白细胞表面CD11B的表达,因此不能抑制PLA的形成。
Klinkhardt等[21]的研究说明,氯吡格雷或加用阿司匹林在医治动脉硬化患者方面能够明显降低PLA的形成,尤其是PMA的形成,同时下调单核细胞MAC-1的表达;
相反单用阿司匹林组及不医治组PLA却明显增加。
Serebruany等[22]及Perneby等[23]的研究说明,在新发脑卒中、心肌缺血患者中,阿司匹林和氯吡格雷的联用能够明显地抑制由ADP、凝血酵素和胶原诱导的血小板的活化,进而降低了PLA的形成。
GPIIb/IIIa拮抗剂如阿昔单抗、依替巴肽对PLA的形成也有必然的阻碍。
Palmerini等[24]的研究说明,冠脉血管成形术的患者短时间内应用阿昔单抗医治能够降低PLA的形成,但同时也增强了P-选择素介导的白细胞黏附到胶原和血小板表面的vonWillebrand因子,因此较长时刻的阿昔单抗医治不但不能减少反而会增加PLA的形成。
同时Lee等[25]的研究证明,依替巴肽通过抑制血小板聚集、减少可溶性CD49L和改变血浆中炎症介质的水平,能够使链状红细胞贫血的患者受益。
其他方面如Gurbel等[26]的研究证明在冠脉疾病中依替巴肽能够快速地抑制血小板的聚集并降低GPIIb/IIIa的活性,可是同时也证明PLA的增加会致使微血管的闭塞。
目前其他抗血小板药物,如磷酸二酯酶抑制剂双密达膜等对PLA形成的阻碍临床报导的不多。
Weyrich等[27]研究说明,双密达膜能够通过作用于PLA上特殊的靶点来抑制其基因的表达,从而阻止PLA的形成。
但也有报导说明,单用双密达膜对PLA的形成没有阻碍,而合用阿司匹林能够明显地减少PLA的形成[28]。
总之,目前对抗血小板活化的药物对PLA形成的阻碍还有待于进一步的研究。
4总结
综上所述,随着近几年来对血小板及PLA的深切研究,在临床中明白得PLA的发生机制,注意诱发PLA升高的阻碍因素,并将其阻碍因素深切应用到临床,同时选择适合的抗血小板活化药物,关于心脑血管疾病的预防与医治具有深远的意义。
同时PLA尤其是PMA的形成已经成为阻碍心脑血管疾病独立的危险因素,在以后深切的研究中应该引发广大心脑血管研究者的高度重视。
另外PMA已经成为评判血小板活化加倍灵敏的指标,对其进行深切研究将会大大有助于更好地指导临床心脑血管病的医治。
总之,研究PLA不管在疾病的预防仍是临床医治都具有深远的意义,是心脑血管疾病一个具有重要应用价值的研究方向。
【参考文献】
[1]MichelsonAD,Furmanmarkerofplateletactivationandtheircilinicalsignificance[J].CurrOpinHematol,1999,6(5):
342-348.
[2]KlinkhardtU,Hardercytometricmeasurementofplat
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- 血小板 白细胞 聚集体 及其 临床意义