兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要求Word格式文档下载.docx
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药物吸收和代谢与剂量的关系,成线性关系的范围等。
靶动物的药动学特点与啮齿类和非啮齿类的差异。
将试验结果与相关文献进行比较,并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
(四)毒理学研究资料综述:
包括单次给药毒性、重复给药毒性、靶动物耐受性及安全性、生殖毒性、基因毒性、致癌性、免疫毒性、过敏性、溶血性、局部刺激性等。
对药物毒理进行综合评价,包括阐明靶器官的毒性反应性质、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性,有无解救剂、对特殊动物群体(如牧羊犬、未形成刍胃的乳牛、怀孕动物、心肝肾功能不全动物等)的毒性等。
(五)使用者安全:
消费者安全:
用于食品动物的药物给出NOAEL、ADI、MRL及休药期的相关信息。
使用者安全:
药物有无挥发性,药物有无皮肤黏膜刺激性;
宠物用药要阐明儿童和孕妇是否可以接触用药后的宠物。
万一误操作或/及接触后(如误注射、儿童舔舐宠物皮毛等)的补救措施及解救措施。
生产者安全:
挥发性、刺激性、粉尘颗粒、有机溶剂等。
给出注意事项。
(六)环境安全:
群体给药的兽药及水产用药尤其要重视环境安全。
阐明兽药在靶动物体内的代谢和排泄情况,研究暴露于环境中的兽药及/或代谢物的各种降解途径,对环境潜在的影响,并提出为减少这种影响而需要采取的必要预防措施。
同时还需要提供盛装药物的容器、未使用完的药物或废弃物对环境、水生生物、植物和其它非靶动物的影响和有效的处理方法。
用药宠物是否可以进入池塘游泳等。
二、主要药效学研究资料及文献资料
主要药效学研究药物对机体的作用规律(剂量-效应关系和时间-效应关系),阐明药物防治疾病的机制。
应对药物的作用方式(是局部作用还是全身作用,是直接作用还是间接作用等)、药物的治疗作用与不良作用、药物的作用机制等进行阐述。
包括体内、体外药效学试验,机理的研究情况。
应重点评价所申报产品适应症现有的药理模型,每种药理模型评价的关键指标和可评价价值,统计学分析方法等。
遵循原则:
兽药无相关指导原则,可参考VICH、EMA等及人药的相关指导原则。
如《动物模型-动物效应下考察药效的基本要素》等。
(一)主要药效学研究及机制研究
先前同类药物采用哪些药理模型进行研究,成熟或公认的药效学模型有哪些,申报产品所采用的药效学模型是否可以反映药物作用机制或疾病病理学。
表1动物模型的基本数据要素表
数据要素
实验动物
靶动物
A.影响疾病或状态的CBRN的试剂的特性
1.激发物质
2.病原性决定因子
3.暴露途径
4.暴露量
B.宿主易感性和对病原性物质的反应
C.疾病的自然病程:
病理生理的可比性
1.疾病/状态发作的时间
2.疾病/状态发展的时间进程
3.临床表现(体征和症状)
D.治疗干预的触发点
E.医学干预的特征
1.产品类别
2.作用机理
3.体外活性
4.在疾病/相似的病理生理学状态下的活性
5.健康实验动物/靶动物药代动力学
6.在受影响的实验动物/靶动物药代动力学/药效动力学
7.与可能合并使用的药物制剂PK的相互作用
8.与可能联合应用的药物制剂的协同或拮抗作用
F.实验动物药效研究实验设计上的考量
1.终点
2.治疗干预的时间选择
3.给药途径
4.给药方案
靶动物安全性信息
注:
CBRN指相当明确的(化学的、生物的、放射的、核的)物质。
简述和评价使用的动物模型、试验方法、给药途径、给药剂量、次数等。
评述主要指标的研究结果和可能提示的临床意义,项目包括:
药物的起效时间和持续时间、活性强度,量效关系,有效剂量(IC50或EC50)等;
主要药效学试验结果是否能够充分支持所拟定的临床适应证以及提供的作用机理研究资料是否对下结论可作出科学合理的评价。
体外实验所用的药物剂量在体内是否可以达到此药物水平。
(二)微生物敏感性试验
由于抗菌药和抗寄生虫药在兽药中的重要地位,将微生物敏感性试验单独列于农业部公告第442号的注册资料项目的第20项。
应考察受试物对常见临床分离菌株和致病菌标准株的微生物敏感性试验资料,考察受试药品的耐药情况,对临床有效性提供数据支持。
临床分离株采样应有地区代表性和数量代表性,至少每个区域应有50株临床分离株,并将临床分离株的敏感性和标准株的敏感性进行对比,以便考察和指导临床用药状况。
(1)药物敏感性试验现在常用的标准方法是美国临床实验室标准化委员会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,NCCLS)出版的《PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskandDilutionSusceptibilityTestsforBaterialIsolatedfromAnimals》和《PerformanceStandardsforAntimicrobialDiskandDilutionSusceptibilityTesting》,该书介绍了药敏实验琼脂稀释法和肉汤稀释法的标准操作规程及判定标准。
(2)应根据药物的敏感性实验确定药物对各类细菌的最小抑菌浓度(MIC50、MIC90),所测定试验菌株应有地区和数量的代表性。
(3)对于复方抗菌药物,应按棋盘法设计,一般采用微量肉汤稀释法测定不同抗菌药物浓度组合的抗菌效应,计算抗菌指数FIC(FIC=A药联合时的MIC/A药单测时的MIC+B药联合时的MIC/B药单测时的MIC),从而判定抗菌药物的联合效应,FIC≤0.5为协同作用,0.5≤FIC≤1为相加作用,1≤FIC≤2为无关作用,FIC>2为拮抗作用。
对于复方抗菌药物的设计,原则上应要求有协同作用。
抗寄生虫药同样要考察药物的抗寄生虫谱,药物对寄生虫的敏感性和耐药性情况。
三、临床前试验研究
(一)基本要求
1.单次给药毒性研究
《兽药进行毒性指导原则》只有改进寇氏法一种方法,而单次给药毒性试验可根据药物结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症等采用其他试验方法(如近似致死量法、最大给药量法、最大耐受量法、固定剂量法、上下法(序贯法)、累积剂量法(金字塔法)、半数致死量法等),设计适宜的试验方案,并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。
了解实验动物一次性或24h内多次给予受试物后在短时间内所表现的毒性反应和毒性参数,单次给药毒性试验不一定非得给出半数致死剂量(LD50)值,但LD50是后期毒性试验剂量设计的参考依据。
受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品;
从充分暴露受试物毒性的角度考虑,至少两种哺乳动物进行试验,一般应选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物;
雌雄各半,如果使用单一性别应给出理由;
动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要;
给药途径应至少包括临床拟用途径。
评述毒性症状的表现,如动物毒性反应性质、严重程度、可恢复性以及安全范围、每种反应的剂量-反应关系和时间-反应关系等。
根据毒性可能涉及的部位,综合有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液和生化指标、大体解剖和组织病理学检查的结果等,初步判断毒性靶器官。
如有改变应详述,判断所出现的反应与药物的相关性。
对试验的结论作出评价。
急性毒性的充分信息也可从其他来源获得,需要说明的是,这些信息应是从执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)的试验中获得。
2.重复给药毒性试验
试验原则:
试验期限应与拟开展的临床试验期限和上市要求相匹配;
通过较短试验期限的毒性试验获得的信息,可以为较长试验期限的毒性试验设计提供给药剂量、给药频率、观察指标等方面的参考;
同时,临床试验中获得的信息有助于设计较长试验期限的动物毒性试验方案,降低药物开发的风险。
以不同试验期限的重复给药毒性试验支持不同用药期限的临床试验及上市评价时,重复给药毒性试验内容都应完整、规范,结果分析评价强调客观性、注重科学性。
拟试验的临床适应症如有若干项,应按最长疗程的临床适应症来确定重复给药毒性试验的试验期限。
由于食物暴露是个长期的过程,因此食品动物用药,使用期限短至仅用一次,至少应提供亚慢性毒性试验(90天喂养试验)数据。
表2支持药物上市申请的重复毒性试验试验期限表
临床拟用期限
啮齿类动物
非啮齿类动物
2周
1个月
2周~1个月
3个月
1个月~3个月
6个月
>
3个月
9个月1、2
表3
项目类别
指标
1.临床观察
外观、体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、死亡情况等。
2.摄食量、体重、眼科检查
3.体温和心电图检测(非啮齿动物)
4.血液学检测
红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞计数、白细胞计数及其分类、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等。
5.血液生化学检测
天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮(尿素)、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、γ-谷氨酰转移酶、钾离子浓度、氯离子浓度、钠离子浓度。
6.尿液观察和分析
尿液外观、比重、pH值、尿糖、尿蛋白、尿胆红素、尿胆原、酮体、潜血、白细胞。
7.组织病理学检查的脏器组织
需称重并计算脏器系数的器官
脑、心脏、肝脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脾脏、睾丸、附睾、卵巢、子宫、甲状腺(含甲状旁腺)1。
需进行组织病理学检查的组织或器官
肾上腺、主动脉、骨(股骨)、骨髓(胸骨)、脑(至少3个水平)、盲肠、结肠、子宫和子宫颈、十二指肠、附睾、食管、眼、胆囊(如果有)、哈氏腺(如果有)、心脏、回肠、空肠、肾脏、肝脏、肺脏(附主支气管)、淋巴结(一个与给药途径相关,另一个在较远距离)、乳腺、鼻甲2、卵巢和输卵管、胰腺、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、坐骨神经、精囊(如果有)、骨骼肌、皮肤、脊髓(3个部位:
颈椎、中段胸椎、腰椎)、脾脏、胃、睾丸、
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