最新慢性粒细胞白血病治疗进展Word下载.docx
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外周血血细胞计数和白细胞分类计数,生化检查,骨髓穿刺涂片分类计数(需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例),骨髓活检,染色体核型分析,荧光原位杂交(FISH)和定量PCR检测BCR/ABL基因。
如果患者Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因阴性,则不考虑CML的诊断。
一个CML慢性期患者确诊后应进行预后评估,现行的预后判断主要有Sokal等(1984)在国际CML预后研究组上提出的相对危险公式和Hasford等提出的新积分系统。
相对危险度计算公式如下:
0.0116(年龄-43.3)+0.0345血小板数
相对危险=EXP(脾大小-7.51)+0.188[()2-0.563]700+0.0887(原始细胞百分数-2.10)对46岁以下的患者用下列公式:
0.0255(脾大小-8.14)+0.0324血小板数
相对危险=EXP(原始细胞百分数-2.22)+0.1025[()2-0.627]700-0.0173(红细胞压积-34.2)-0.2682(性别-1.40)
男性为1,女性为2,红细胞压积以%计算。
按上述公式计算相对危险值,可将CML患者分为低危组(<
0.8),中危组(0.8-1.2)和高危组(>
1.2)。
由于上述公式主要是根据常规化疗(主要是马利兰和羟基脲)患者推论出来的,对用INFα治疗的患者的价值相对较差。
最近,Hasford等[22]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。
新积分=[0.6666×
年龄(<
50岁,0;
≥50,1)+0.420×
脾大小(肋缘下cm数)+0.0584×
原始细胞(%)+0.2039×
嗜碱粒细胞(<
3%,0;
≥3%,1)+1.0956×
血小板数(<
1500×
109/L,0;
≥1500×
109/L,1)]×
1000
低危组:
新积分≤780
中危组:
新积分≤1480
高危组:
新积分>
1480
CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断加速期:
①外周血或骨髓中原始细胞10~19%;
②外周血嗜碱粒细胞≥20%;
③与治疗无关的持续性血小板减少(<100×
109/L或治疗无效的持续性血小板增多(>1000×
109/L);
④进行性脾肿大和白细胞增多,治疗无效;
⑤克隆演化的细胞遗传学证据(即出现CML慢性期初诊时没有的额外遗传学异常);
⑥成片成簇的巨核细胞增殖,伴有显著的网硬蛋白增多或胶原纤维化,和/或明显的粒细胞发育异常等应考虑提示CML加速期,这些表现尚未经过大系列临床研究分析,因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准,但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。
CML慢性期患者如有以下一项或一项以上即可诊断急变期:
①外周血或骨髓中原始细胞≥20%;
②髓外原始细胞增殖;
③骨髓活组织切片中原始细胞成片或聚集成簇。
CML治疗疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学等三个不同水平,具体判断标
准见表1。
表1CML疗效判断标准
疗效水平定义
完全血液学缓解(CHR)血细胞计数正常,白细胞分类计数正常,无髓外白血病表现
微小细胞遗传学缓解Ph阳性细胞66%~95%
轻度细胞遗传学缓解Ph阳性细胞36%~65%
部分细胞遗传学缓解Ph阳性细胞1%~35%
完全细胞遗传学缓解(CCR)Ph阳性细胞0%
显著细胞遗传学缓解(MCR)Ph阳性细胞0%~35%
显著分子生物学缓解(MMR)BCR-ABLmRNA水平减低≥3个对数级
完全分子生物学缓解(CMR)RT-PCR检测BCR-ABL为阴性
2.格列卫(Gleevec)
格列卫,亦称STI-571(Signaltransductioninhibitor-571,STI-571),是一种BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的竞争性抑制剂。
1998年6月格列卫开始Ⅰ期临床试验,共83例干扰素治疗失败的慢性期CML患者按25-1000mg/d共分14个剂量组接受了治疗,结果证实获最大临床疗效的最低剂量为300mg/d,54例接受300mg/d或以上剂量的患者中53例(98%)获完全血液学缓解(CHR),31%的患者获显著细胞遗传学缓解(MCR)。
受此结果鼓舞,58例慢粒急变或Ph+急性白血病患者接受了治疗,剂量为300mg-1000mg/d,55%(21/38例)的CML急粒变和70%(14/20例)的Ph+ALL患者获血液学疗效。
药代动力学研究结果表明给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度(1μM),给药剂量为400mg时,稳态峰浓度为4.6μM,随后维持浓度为2.13μM,半衰期为19.3小时,提示每日给药一次即可。
其后454例CPCML、181例APCML和229例BPCML患者进入了Ⅱ期临床试验,完全血液学缓解率分别为91%、69%和29%,显著细胞遗传
学缓解率分别为55%、24%和16%。
2001年5月10日该药获美国FDA批准上市。
干扰素和STI571国际随机研究(IRIS)的Ⅲ期临床试验结果表明新确诊的CMLCP期患者采用STI571作为第一线治疗在血液学和细胞遗传学疗效、治疗耐受性、向AP及BC转化的可能性等方面均好于干扰素+小剂量阿糖胞苷,随访至42个月,选用STI571作为首选治疗的患者,其CHR为98%,MCR为91%,完全细胞遗传学缓解(CCR)为84%,无进展生存率(PFS)为94%。
最新随访结果表明:
①伊马替尼用于初诊的CML长期治疗具有良好的耐受性和有效性;
②治疗54个月时累积获得的最佳MCR和CCR分别为92%和86%;
③治疗12个月时获得CCR的患者97%在54个月内未进展至加速期/急变期;
④治疗12个月内获得BCR-ABL≥3-log减少的患者100%在54个月内未进展至加速期/急变期;
⑤在最初就接受格列卫治疗的患者中第4年进展到AP/BC的<
1%,比前三年每年发生进展的比率低;
⑥在第54个月,随即分配到伊马替尼组的患者有超过90%的病人依然生存,使用伊马替尼达到CCR的患者会长期的获益,即使是处在
Sokal评分高危组的患者;
⑦最初就接受格列卫治疗并能很好的继续使用格列卫的患者,不会增加疾病进展率。
STI571现已替代干扰素成为各期CML患者的标准首选药物治疗。
在2006版NCCNCML治疗指南中CML的初始治疗仅只有异基因造血干细胞移植(HSCT)、格列卫和临床试验。
CML慢性期格列卫的推荐剂量为400mg/d。
格列卫治疗期间应定期进行全血细胞计数和白细胞分类、细胞遗传学和定量RT-PCR监测(表2),如出现以下情况则考虑将剂量从400mg/d加至600mg/d,或从600mg/d加至800mg/d:
①疾病进展;
②3个月后仍未获得完全血液学缓解;
③6个月仍未获得主要细胞遗传学缓解;
④12个月仍未获得完全细胞遗传学缓解;
⑤先前已获得的血液学或细胞遗传学缓解丧失。
影响格列卫疗效的主要预后因素有:
治疗前患者Sokal积分和细胞遗传学疗效。
Hasford等的研究发现:
低危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为74%(CI63%-85%);
低危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为20%(CI10%-31%);
中危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为60%(CI45%-75%);
中危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为12%(CI5%-19%);
高危组且格列卫治疗21个时获MCR的患者10年生存的可能性为0(CI0-0);
高危组且格列卫治疗21个时未获MCR的患者10年生存的可能性为11%(CI1%-20%)。
表2格列卫治疗期间疾病监测推荐意见
全血细胞计数和细胞遗传学定量RT-PCR
白细胞分类(骨髓)(外周血)
诊断每周一次至血细胞计数稳定治疗前治疗前
完全血液学缓解每2~4周每3~6个月每3个月
完全细胞遗传学缓解每4~6周每12~18个月每3个月
显著分子生物学缓解每6周每12~18个月每3个月
完全分子生物学缓解每6周每12~18个月每3个月
格列卫治疗慢性期CML的持续时间仍是一个目前尚未回答的问题,这方面的资料很有限,现仅有6个个案报道,这些格列卫治疗后获CCR(且至少在停药前有1次PCR阴性)的患者在停药后又出现了Ph+细胞,其中3例再次用药后均有效。
这些患者的经验提示应用格列卫治疗获得CCR后,应该继续治疗并且采用正确的方法监测BCR-ABL,以防复发。
格列卫治疗另一个问题是耐药(表3)。
原发性血液学耐药发生率约为5%,慢性期CML患者更常见的是细胞遗传学耐药,其发生率约为15%。
格列卫耐药的机制主要有BCR-ABL依赖性耐药(即所谓“继发性耐药”,主要是BCR-ABL激酶区突变,约占耐药患者的50%-90%,其次是BCR-ABL过表达,约占耐药患者的10%)和BCR-ABL非依赖性耐药(即所谓“原发性耐药”,慢性期患者发生率约为5%,急变期患者为30%-50%)。
克服格列卫耐药的主要策略有:
加大格列卫用药剂量(800mg/d)、使用新的ABL抑制剂(如BMS-354825,AMN107)、使用下调BCR-ABL蛋白的药物(如Geldanamycin,17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂(如法尼基抑制剂)等。
表3格列卫耐药临床定义
原发耐药
起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内
无血液学疗效
获得性耐药
血液学疗效消失
完全细胞遗传学缓解消失
4疗剂量≥400mg/d,治疗3个月后
没有获得轻度细胞遗传学缓解间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高≥30%
治疗剂量≥400mg/d,治疗6个月后Ph阳性克隆出现新的细胞遗传学异常没有获得显著细胞遗传学缓解
系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高≥1
治疗剂量≥400mg/d,治疗12个月后个对数级没有获得完全细胞遗传学缓解
格列卫治疗的主要副作用有骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、
水肿、体液储留和肝功能受损等(表4)。
表4格列卫不良反应的处理
血液学不良反应
3-4级中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<
1.0×
109/L)
加生长因子,使中性粒细胞计数维
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