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AFB1-DNA加合物;
GSTM1;
多态性
Abstract:
ObjectiveToinvestigatetheeffectsofGlutathioneS-transferaseM1(GSTM1)polymorphismonAFB1-DNAadductsamonginhabitantshighlyexposuretoaflatoxinB1(AFB1)inGuangxi competitiveenzyme-linkedimmunosorbentassaywasusedtomeasuretheAFB1-DNAadductslevelsin966participants,theGSTM1genotypeanalysiscompletedbyusing dataresultsindicatedthatGSTM1deficiency(GSTM1-null)ispositivelyassociatedwithelevatedAFB1-DNAadducts(ajustedoddsratio,OR=,95%confidenceinterval,95%CI=~).ConclusionAFB1easilyresultedinDNAinjuries(AFB1-DNAadducts)amongpopulationsusceptibletoGSTM1-null.
Keywords:
AFB1;
AFB1-DNAadducts;
GSTM1;
polymorphism
黄曲霉毒素B1(aflatoxinB1,AFB1)是由黄曲霉菌产生的一种人类致癌物,其在体内经细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)的作用转变为基因毒性产物8,9-环氧AFB1(8,9-epoxideAFB1,AFB1-epoxide),后者可与DNA结合形成AFB1-DNA加合物,该加合物可经解毒酶或DNA修复酶清除或修复[1,2]。
谷胱甘肽S-转移酶M1(GlutathioneS-transferaseM1,GSTM1)是一种重要的解毒酶,通过催化谷胱甘肽结合外源性毒物而在二相生物转化过程中占重要地位。
以往研究表明该基因的缺失型(即GSTM1-null)与AFB1相关性肝细胞癌(hepatocellularcar cinoma,HCC)发病相关,提示GSTM1功能的缺失有助于AFB1-DNA加合物水平的形成[4~11]。
正是基于以上认识,我们设计了以下实验以检测该多态性是否影响AFB1高暴露区广西人群的AFB1-DNA加合物水平。
1对象与方法
研究对象研究对象(n=966)为2004年9月~2007年8月间广西医科大学与右江民族医学院进行健康体检而登记的广西成年人群(年龄为21~79岁),经随机抽样原则而确定。
所有研究对象均无肝病史,其相关信息包括年龄、性别、民族及乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染情况等的获取方式见我们以前的报道,这些具有外周血乙肝表面抗原(HBsAg)或抗HCV阳性者分别被定义为具有HBV或HCV感染者。
所有研究对象均捐赠4ml外周静脉血以用于GSTM1基因型及AFB1-DNA加合物水平分析。
该研究标准得到了医院伦理学委员会的认可与同意。
加合物水平的检测检测标本为研究对象的外周血白细胞DNA,根据我们以前所介绍的方法采用竞争性酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测[12],为便于分析,根据AFB1-DNA加合物平均水平值(μmol/molDNA)将其分为2组,即低加合物水平组(≤μmol/molDNA)和高加合物水平组(≥μmol/molDNA)。
基因型分析鉴于GSTM1仅有两种基因型,即GSTM1-null和GSTM1-present,因此本研究采用以p53基因为阳性对照,通过多重PCR方法分析研究对象的GSTM1基因型,引物及PCR反应体系参见文献,PCR反应条件94℃预变性10min,然后94℃变性1min、60℃退火45s、72℃伸延1min,重复以上45个循环后72℃再伸延5min。
同时通过设立阳性对照、阴性对照及空白对照以控制实验质量。
统计学处理采用双尾χ2检验分析GSTM1与AFB1-DNA加合物水平间的关系,通过Logistic回归分析并经性别、年龄、民族、HBsAg及anti-HCV校正计算其风险值(OR)及95%可信区间(CI)。
所有分析均通过统计软件SPSS来完成。
2结果
为确定GSTM1多态性是否与不同解毒及DNA修复能力有关(这也许能揭示基因毒性损伤水平),本研究分析了这个基因多态性与AFB1-DNA加合物水平的关系(见表1),结果表明携 带了GSTM1-null的个体更可能有更高水平的AFB1-DNA加合物(校正OR=,95%CI=~)。
表1GSTM1基因型与AFB1-DNA加合物水平
3讨论
据我们所知,关于GSTM1基因多态性对AFB1-DNA加合物影响的研究未见报道,更不用说来自AFB1高暴露区的研究。
在当前研究,我们分析了来自AFB1高暴露区的广西人群GSTM1和XRCC3基因多态性对AFB1-DNA加合物水平的影响,结果发现GSTM1-null基因型具有更高水平的AFB1-DNA加合物,对应OR为,该结果揭示GSTM1基因多态性在AFB1所诱导的DNA损伤中具有功能性意义。
GSTM1为GST超家庭成员,通过催化GST结合外源性化学毒物而在II相生物转化过程中占有重要地位。
以往研究表明GSTM1的缺失型即GSTM1-null缺乏酶活性,不能代谢AFB1的基因毒性产物AFB1-epoxide[5,7,11],而这种AFB1最为重要的致癌性产物能结合DNA导致相应加合物的形成,所形成的加合物主要有AFB1-N7-Gua-DNA和AFB1-FAPy-DNA,因此,GSTM1-null应当能调节细胞内AFB1-DNA加合物水平。
后来的研究也显示GSTM1多态性能影响个体外周血AFB1-清蛋白水平[5,12],例如McGlynn等在调查49例健康男性这种基因多态性对解毒表型的影响时发现携带了GSTM1-null的个体比携带GSTM1-present者有更高水平的AFB1-清蛋白。
我们以前的研究发现GSTM1-null增加个体患AFB1诱导的HCC风险,提示GSTM1的缺失型可能和个体的低AFB1解毒能力有关,并有助于AFB1-DNA加合物的形成。
而当前研究不仅支持前面所说的假设,而且还发现AFB1的暴露与AFB1-DNA加合物水平呈正相关(校正OR为,P)。
总之,据我们所知当前研究为第1个关于调查GSTM1基因多态性对AFB1-DNA加合物水平影响的研究,该研究显示了关于GSTM1-null与高水平的DNA损伤相关,提示其在个体解毒与DNA 损伤修复能力在AFB1-DNA加合物形成过程的作用。
将来应更深入开展GSTM1-nul在解毒能 力方面的特异性功能研究,同时调查它们在DNA损伤的其它标记因子水平的影响。
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