100吨扑热息痛片剂车间工艺设计Word格式.docx

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整粒

制干粒

混合

图1-1片剂制备工艺流程

（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。

片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；

（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；

片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；

（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；

（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。

但片剂也有缺点：

如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；

制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；

含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。

1.1.2片剂的分类

（1）压制片----通过压制而成且无特殊包衣。

（2）糖衣片----该片外包糖衣。

（3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。

（4）肠溶衣----该片包肠衣。

（5）压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。

（6）缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。

（7）溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。

（8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。

（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。

（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。

用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。

（11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。

（12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。

1.1.3片剂的规格和质量[2]

片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：

a）原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物

的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

b）凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损

失。

制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。

c）凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，

制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。

d）外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，

贮运过程中发生碎片。

e）除另有规定外，片剂应密封贮存。

1.1.4片剂的质量检查

a）外观性状：

片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无

异物，并在规定的有效期内保持不变。

b）片重差异：

应符合现行药典对片重差异限度的要求，见

表1-1。

c）硬度和脆碎度：

反映药物的压缩成形性，一般能承受

30-40N的压力即认为合格。

d）崩解度：

一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。

检查方

法见《中国药典》2000版。

e）溶出度或释放度：

溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。

f）含量均匀度

表1-1《中国药典》2005版规定的片重差异限度

片剂的平均片重（g）

片重的差异限度（%）

<

0.30

≥0.30

±

7.5

5.0

表1-2《中国药典》2005版规定的片剂的崩解时限

片剂

普通片

浸膏片

糖衣片

薄膜包衣片

肠溶包衣片

崩解时限（min）

15

60

人工胃液中2h不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60min全部溶或崩解并通过筛网

1.2扑热息痛片简介[3]

扑热息痛，商品名称有百服宁、必理通、泰诺、醋氨酚等。

该品国际非专有药名为Paracetamol。

它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。

特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。

用于感冒、牙痛等症。

对乙酰氨基酚也是有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。

基本信息

　　中文别名：

对乙酰氨基酚、扑热息痛、退热净、醋氨酚、对醋氨酚、索密痛、乙酰氨基苯酚、二醋洛尔。

　　英文名称：

4-Acetamidophenol、paracetamol或acetaminophen。

　　英文别名：

Acetaminophen、4-Hydroxyacetanilide、APAP、p-Hydroxyacetanilide、Paracetamol（Acetaminophen）。

　　质量标准：

BP\USP。

扑热息痛结构式

　　含量：

99%-101%。

　　CAS号：

103-90-2。

　　分子式：

C8H9NO2。

　　分子量：

151.16。

　　物化性质：

白色结晶粉末，无味，溶于水，醚，氯仿等。

　　产品用途：

解热镇痛药。

　　包装：

每桶（箱）（编织袋）25公斤。

物理特性

　　从乙醇中得棱柱体结晶。

熔点169-171℃，相对密度1.293（21/4℃）。

能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。

无气味，味苦。

饱和水溶液pH值5.5-6.5。

【适应症状】适用于缓解轻度至中度疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛以及偏头痛、痛经等。

该品因仅能缓解症状，消炎作用无或极微，不能消除关节炎引起的红、肿、活动障碍，故不能用以代替阿司匹林或其他非甾体抗炎药治疗各种类型关节炎。

但该品可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其他出血性疾病患者（包括应用抗凝治疗的病例），以及消化性溃疡、胃炎等。

应用该品时必要时还须同时应用其他疗法解除疼痛或发热的原因。

【用法用量】

1．成人常用量口服。

一次0.3—0.6g，每4小时1次，或每日4次；

一日量不宜超过2g，疗程为退热一般不超过3天，为镇痛不宜超过10天。

2．小儿常用量口服。

按体重每次10—15mg/kg或按体表面积每天1.5g/平方米，分次服，每4—6小时1次；

12岁以下小儿每24小时不超过5次量，疗程不超过5天。

【注意事项】

·

过量服用立即请医生诊治。

不得与其它含对乙酰氨基酚的药物同时服用。

如果出现严重的咽喉疼痛，并伴有发热、头痛皮诊恶心或呕吐，应请医生诊治。

服药期间避免饮用含酒精饮料，饮酒患者应在医生指导下服用该品和其它止痛药。

在以下几种情况服用扑热息痛会引起肝脏损害

（1）过量服用。

（2）长时间大剂量服用。

　　（3）饮酒或饮用含酒精的饮料。

　　（4）肝脏疾病患者小剂量服用也会损伤肝脏。

　　（5）将它与其他含有扑热息痛的头痛、感冒药以及别的药物混合服用。

美国研究人员对300例严重肝功能衰竭病人所作的调查表明，其中38%的病例与服用扑热息痛有关。

而在另一组307名遭受严重肝脏损害的成年病人中，发现有35%的病例与扑热息痛有关。

在这些病例中，大多属于意外，是由于不注意所致。

[2]

孕妇需慎用扑热息痛

　　美国科学家通过对9000名母亲进行的跟踪调查发现，母亲在怀孕后期服用大量扑热息痛，生下来的婴儿患有哮喘病的几率要高得多。

　　科学家发现，如果母亲在怀孕后期每天或几乎每天都服用扑热息痛，等到孩子长到三岁时会发现自己的孩子比其他孩子更容易得上哮喘。

　　但是，科学家同时指出，相对于阿斯匹林而言，扑热息痛仍然是孕期妇女更好的选择，当孕妇发现自己必须服用扑热息痛时可以每周仅吃两次，而且药量不能超过医生药方上规定的剂量，这样就可以将药物对婴儿产生的不良影响减少到最小。

[4]

1.3药物动力学

药效学本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。

通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；

通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。

本品无明显抗炎作用。

药动学口服后自胃肠道吸收迅速、完全（在高碳水化合物饮食后服药可能降低吸收），吸收后在体液中分布均匀，约有25%与血浆蛋白结合。

小量时（血药浓度<

60μg/ml）与蛋白结合不明显,大量或中毒量则结合率较高,可达43%。

该品90～95%在肝脏代谢，主要与葡糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。

中间代谢产物对肝脏有毒性作用。

半衰期β一般为1～4小时（平均2小时）,肾功能不全时不变,但在某些肝脏疾患者可能延长,老年人和新生儿可有所延长,小儿则有所缩短。

口服后0.5～2小时血药浓度可达峰值,剂量在650mg以下时血药浓度为5～20μg/ml,作用持续时间为3～4小时。

哺乳期间妇女服用该品650mg,1～2小时报乳汁中浓度为10～15μg/ml;

半衰期β为1.35～3.5小时。

该品主要以与葡糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。

毒副作用

　　白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、感冒灵、去痛片等均含扑热息痛，剂量约120—500毫克不等。

但临床的广泛应用，出现了一些毒副反应，须引起大家的警惕。

　　1、肝脏的毒副反应：

长期服用或过量服用均可引起肝细胞坏死。

扑热息痛引起肝细胞坏死是其直接对肝细胞的作用，可能是过量服用扑热息痛致使体内生成一种毒性代谢产物，当积存达到一定量时，造成肝脏甘胱谷肽耗竭，使肝脏解毒能力大大下降，毒性代谢产物破坏肝细胞，产生细胞变性和坏死。

由于过量扑热息痛所致急性肝小叶中心性坏死，进展迅速者可发生暴发性肝功能衰竭并引起死亡。

　　2、肾脏的毒副反应：

过量扑热息痛所生成的毒性代谢产物同样可损害肾脏，造成肾细胞坏死，特别是合用水杨酸钠或咖啡因时，更易损伤肾脏。

　　3、血液系统的毒副反应：

长期过量扑热息痛，所生成的毒性代谢产物可直接作用于骨髓造血系统，构成破坏，还可能诱发血小板减少性紫癜或白血病。

　　4、神经系统的毒副反应：

如果小儿过量服用扑热息痛，还可引起中枢神经系统的中毒症状，主要出现大脑损害、神经功能减退、陷入昏迷等。

　　少见，如发生过敏反应应立即停止服用。

第二章处方设计及工艺

2.1扑热息痛片处方设计

2.1.1处方

2.1.2处方分析

2.1.3辅料的选择原则

任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。

在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。

由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。

因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。

选择辅料一般基于如下原则：

a）加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。

b）辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。

c）选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。

d）辅料的加入不会增添制剂的毒副