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3.2.S.4.3分析方法的验证
3.2.S.4.4批检验报告
3.2.S.4.5质量标准制定依据
3.2.S.5对照品
3.2.S.6包装材料和容器
3.2.S.7稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3稳定性数据
申报资料正文及撰写要求
3.2.S.1基本信息
3.2.S.1.1药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其它名称(包括国外药典收载的名称)
3.2.S.1.2结构
提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3理化性质
提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典和默克索引等),具体包括如下信息:
性状(如外观,颜色,物理状态);
熔点或沸点;
比旋度,溶解性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
3.2.S.2生产信息
3.2.S.2.1生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制
(1)工艺流程图:
按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
(2)工艺描述:
按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
(3)生产设备:
提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
(4)说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3物料控制
按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤,示例如下。
物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
3.2.S.2.5工艺验证和评价
对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。
对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。
3.2.S.2.6生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。
提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表,示例如下:
工艺研究数据汇总表
批号
试制日期
试制地点
试制目的/样品用途注1
批量
收率
工艺注2
样品质量
含量
杂质
性状等
注1:
说明生产该批次的目的和样品用途,例如工艺验证/稳定性研究;
注2:
说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致,如不一致,应明确不同点。
3.2.S.3.特性鉴定
3.2.S.3.1结构和理化性质
(1)结构确证
结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;
提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。
(2)理化性质
提供详细的理化性质信息,包括:
比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
3.2.S.3.2杂质
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。
示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明;
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。
对于已知杂质需提供结构确证资料。
3.2.S.4原料药的质量控制
3.2.S.4.1质量标准
按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期标准的方法、限度不同,应分别进行说明。
检查项目
方法(列明方法的编号)
放行标准限度
货架期标准限度
外观
溶液的颜色与澄清度
溶液的pH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
其他
提供质量标准中各项目的具体检测方法。
3.2.S4.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,可按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。
含量测定方法学验证总结
项目
验证结果
专属性
线性和范围
定量限
准确度
精密度
溶液稳定性
耐用性
3.2.S.4.4批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。
3.2.S.4.5质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。
3.2.S.5对照品
药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。
药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。
3.2.S.6包装材料和容器
(1)包材类型、来源及相关证明文件:
包装容器
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
关于包材类型,需写明结构材料、规格等。
例如,复合膜袋包装组成为:
聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)
(2)阐述包材的选择依据
(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究
3.2.S.7稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并提出贮存条件和有效期。
可以表格形式提供以上资料,具体可参见制剂项下。
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续的稳定性研究方案。
3.2.S.7.3稳定性数据汇总
以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
具体可参见制剂项下。
制剂)
3.2.P.1剂型及产品组成
3.2.P.2产品开发
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
3.2.P.2.1.2辅料
3.2.P.2.2制剂
3.2.P.2.2.1处方开发过程
3.2.P.2.2.2制剂相关特性
3.2.P.2.3生产工艺的开发
3.2.P.2.4包装材料/容器
3.2.P.2.5相容性
3.2.P.3生产
3.2.P.3.1生产商
3.2.P.3.2批处方
3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制
3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制
3.2.P.3.5工艺验证和评价
3.2.P.4原辅料的控制
3.2.P.5制剂的质量控制
3.2.P.5.1质量标准
3.2.P.5.2分析方法
3.2.P.5.3分析方法的验证
3.2.P.5.4批检验报告
3.2.P.5.5杂质分析
3.2.P.5.6质量标准制定依据
3.2.P.6对照品
3.2.P.7稳定性
3.2.P.7.1稳定性总结
3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺
3.2.P.7.3稳定性数据
3.2.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成份在处方中的作用,执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
成份
用量
过量加入
作用
执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
(2)如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
(3)说明产品所使用的包装材料及容器。
3.2.P.2产品开发
提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,具体为:
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供资料说明原料药和辅料的相容性,分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)。
3.2.P.2.1.2辅料
说
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