动脉粥样硬化形成机制及干预治疗进展docWord文件下载.docx
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术语。
“软斑块”、“无钙化斑块”和“美国心脏病协会(AHA)IV型斑块”是不能接受的术语,建议不
再采用。
虽然缺乏心血管事件的前瞻性研究证据,但研究者通过对罪犯斑块的回顾性病理学分析,
仍然发现了易损斑块的多种病理类型:
(1)易于破裂的易损斑块:
表现为脂核增大、纤维帽
变薄、巨噬细胞浸润;
(2)已破裂或愈合中的易损斑块:
表现为血栓形成和早期机化以及管腔
的部分阻塞;
(3)易于糜烂的易损斑块:
表现为内皮功能严重不良、斑块中平滑肌细胞和蛋白
聚糖基质增多以及斑块表面的血小板聚集;
(4)已糜烂的易损斑块:
表现为第3型的特征以及
非阻塞性斑块表面的纤维蛋白性血栓;
(5)斑块内出血的易损斑块:
表现为完整的纤维帽、继
发于血管再生或血管滋养管渗血的斑块内出血;
(6)伴有钙化结节的易损斑块:
表现为斑块内
的钙化结节突入管腔;
(7)严重狭窄的易损斑块:
表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧性血
栓的慢性狭窄斑块。
研究发现易损斑块最常见的病理学类型为:
“发炎的”薄帽的纤维粥样斑块(
thin-capfibroatheroma,TCFA),约占60%~70%。
另外30%~40%为蛋白多糖丰富的糜烂斑块,
多发生于年轻女性。
目前,大部分的诊断技术主要用于检测TCFA,而尚缺乏糜烂斑块的识别手段,因此,这些
诊断技术在预测心血管事件的敏感性方面尚显不足。
同时,由于并非所有的TCFA都发生破裂,
并且发生破裂的斑块并非都可以导致心血管事件,因此,这又限制了诊断技术的特异性。
这提
示,单纯根据易损斑块并不能完全准确地预测急性心血管事件,还必须考虑到其他因素的影响
如斑块破裂的部位、大小和数量、冠脉痉挛、血液高凝状态(易损血液)、侧枝循环、心肌损
伤程度(易损心肌)等。
因此,晚近学者们提出根据三个易损——易损斑块、易损血液和易损心
肌预测易损患者。
易损患者定义为1年内发生急性冠脉综合征(ACS)或心脏性猝死的危险≥5
%。
所以,冠心病的一级预防主要是及时发现易损患者并采取系统和局部的治疗。
由于易损斑
块是易损患者的根本,所以识别易损患者应首先识别易损斑块。
1.2AS是一个弥漫性病变还是局灶性病变
AS是一个弥漫性病变还是局灶性病变?
假如AS是个弥漫性病变,那么同一患者可能会同
时存在多个易损斑块,或者在炎症刺激的情况下短期内可能出现多个易损斑块,治疗的重点应
进行全身性治疗而不是仅仅针对个别斑块的局灶性处理。
AS尸体解剖亦发现同一患者的多个血
管床存在斑块,同时血清学检测也发现患者全身存在着较强的炎症反应。
最近的研究也显示,
在急性心血管事件患者中存在着>
1个易损或已破裂斑块。
这些均提示斑块易损性可能是一种累
及多血管、多病灶的系统性疾病。
然而,同样有证据表明,局灶性斑块的破裂和血栓形成导致了急性心血管事件的发生。
心
脏介入治疗学专家发现ACS主要是由于局部斑块的破裂、血栓形成所致。
Kolodgie等研究发现
在心脏性猝死的患者中虽然存在较为广泛的粥样硬化病变,但每个心脏上仅有1.3±
1.4个TCFA。
所以高危的TCFA往往是孤立的,虽然有时存在一个以上的易损斑块,通常较为集中在某一血管
段。
TCFA常见于冠脉的近心段,主要是由于近心段的血流剪切力较小,易于形成易损斑块。
以上的证据表明,AS是一个以局部突出表现为主的全身系统性疾病,TCFA是导致ACS罪
犯病变的核心。
因此,对局部易损斑块的早期准确诊断以及积极性干预,对于预防急性心血管
事件的发生至关重要,具有非常重要的临床意义。
1.3易损斑块的病理生理学机制
随着动物实验和临床研究的进一步深入,易损斑块的发生、发展的分子生物学机制的研究
方面已取得很大进展。
近年来国外学者主要应用载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠以及球囊损
伤血管内皮+高胆固醇饲养+野生型p53基因转染的新西兰兔作为易损斑块动物模型进行易损斑
块的分子生物学研究。
研究发现炎症反应是AS的核心因素。
1.3.1炎症与斑块易损性
通过对ACS病人的尸检中发现冠状动脉斑块中存在泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大
细胞,其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分。
斑块的纤维帽中侵入的巨噬细
胞越多,斑块就越脆弱,这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs),降解细胞外基质导致纤
维帽变薄有关。
在斑块破裂过程中,巨噬细胞、VSMC及内皮细胞上有细胞因子IL-1、IL-6、IL-8
、TNFα、IFNγ等的分泌及细胞黏附分子CAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素、NF-κB、CD40L
-CD40等的表达。
研究发现不稳定型心绞痛患者的血中中性粒细胞明显增高,同时发现单核细胞
和粒细胞表达的CD11b/CD18整合素受体增高,而中性粒细胞的髓过氧化物酶(MPO)的含量
明显降低。
最近的研究发现血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等分泌的趋化因子MCP-1
(CCL2/CCR2)、RANTES(CCL5/CCR5)和Fractalkine(CX3CL1/CX3CR1)与TCFA的形成关系密切
。
1.3.2LDL和oxLDL与斑块易损性
LDL与AS的形成和发展高度相关。
oxLDL是LDL超氧阴离子、金属离子或其他致氧化因子
作用形成的,在AS斑块的形成和易损中起有重要作用[29]。
Holvoet和Toshima等发现oxLDL水
平与冠心病的病情关系密切,可作为AS病情的标志物。
进一步研究显示,oxLDL可促进AS过程
中炎症因子的释放,与炎性因子C-RP、IL-6及TNFα的表达高度相关。
我们利用野生型p53基因
转染的新西兰兔建立了易损斑块的动物模型,并利用此模型研究氧化应激与斑块破裂的关系,
研究结果显示,oxLDL在斑块破裂前已经升高,说明oxLD与斑块易损性关系密切,可作为斑块
易损性的一项标志物。
斑块破裂后,oxLDL水平明显升高,这与斑块破裂后,脂质核成分大量释
放入血,激发了氧化应激等因素有关。
1.3.3细胞凋亡与斑块易损性
研究发现细胞凋亡参与了AS斑块形成和发展过程,在斑块中已检测出促凋亡基因bax、Fas
和p53等的表达产物。
Kolodgie等利用poE-/-小鼠研究发现细胞凋亡是猝死小鼠破裂斑块中突出
的病理生理学特征。
Zadelaar等在ApoE-/-鼠中转染Fas配体,结果发现基因转染组细胞凋亡率
和斑块破裂数明显增加,斑块纤维帽中细胞凋亡数是为转染组的3倍。
本实验室通过转染p53
基因诱发斑块破裂,TUNEL检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加,并且发现当斑块中侵
入较多的巨噬细胞时,VSMC凋亡增加,分泌的胶原数量减少,从而导致纤维帽变薄,这可能与
巨噬细胞分泌IL-1、TNFα等细胞因子促进凋亡的发生有关。
1.3.4斑块所受的应力和血流剪切力与斑块易损性
斑块的破裂与斑块所受的外力关系密切。
Cheng等通过尸检研究发现,斑块破裂区与应力
集中区高度相关,从而认为周向应力对斑块的破裂起着非常重要的作用。
Loree等发现当细胞外
脂质池超过管周45%时,在纤维帽上形成一个应力集中区,若此区域胶原含量减少且富含巨噬
细胞时纤维帽极易破裂。
此外,斑块纤维帽的厚度与周向应力密切相关,纤维帽越薄,周向应
力越易集中在斑块的肩部,而“肩部”是斑块破裂的好发区域。
研究发现,斑块的形成与斑块所受
的剪切力呈显著的负相关,剪切力降低可导致脂质沉积和TCFA的形成。
高血压时血流剪切力增
加,可促使斑块破裂。
湍流时压力的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也不容忽视。
1.3.5新生血管与斑块的易损性
Moreno等研究发现在人的主动脉斑块中,新生血管的密度随着斑块中炎症反应、斑块内出
血以及TCFA的增加而增加,认为新生血管与TCFA的形成与破裂关系密切。
Kolodgie等发现在
猝死患者冠脉的破裂斑块脂质核中存在斑块内出血,认为出血为新生血管破裂所至。
斑块内出
血后导致红细胞增加,红细胞膜富含胆固醇,斑块内出血后红细胞释放脂质,可使斑块内脂质
增多。
红细胞的脂质氧化物和铁催化的反应产物是强力的炎性细胞化学趋化物,可导致巨噬细
胞聚集,诱发炎症反应。
同时,AS患者的红细胞膜对氧化反应较正常人更为敏感,这可能与红
细胞分解后经氧化修饰等反应产生的HbLDL、血红素、氧化磷脂、游离铁等物质有关,以上因
素促进脂质的沉积和TCFA的形成和破裂。
1.3.6血管重构与斑块易损性
病理检查发现ACS多发生于冠脉病变较为严重处,但冠脉造影结果显示斑块破裂多发生于
冠脉轻中度狭窄的血管中,原因是存在血管的重构现象。
Losoodo等提出正性重构(positive
remodeling)是指随着斑块负荷的增加,管腔发生代偿性扩张。
病理学及IVUS研究发现血管正
性重构不仅仅是血管面积代偿性扩张的继发性病理生理改变,而且与斑块的易损性关系密切。
Pasterkamp等将血管的扩张性重构形容为一只披着羊皮的狼,看似能够减少管腔狭窄程度,实
则与临床预后无益。
Varnava等病理学研究发现正性重构斑块具有易损斑块的特征即较大的脂质
核和较多的巨噬细胞浸润,破裂斑块多发生于具有较大的血管外膜面积的正性重构部位,并且
偏心的脂质性斑块最为常见。
Fussl等应用IVUS研究发现,与纤维性斑块和钙化性斑块相比,软
斑块的重构指数明显增大,具有显著性差异,软斑块主要表现为正性重构,而前两者为主要表
现为负性重构。
Birgelen等用IVUS比较ACS患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块,发现前者
具有较大的偏心性,血管呈现明显的正性重构。
Gyongyosi等发现血管的正性重构是预测不稳定
型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。
1.4易损斑块的血清学标志物
随着血清中越来越多的炎性因子的发现,通过检测血清中敏感炎性标志物预测斑块的易损
性成为可能。
1.4.1高敏C-反应蛋白(hsC-RP)
hsC-RP是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物。
hsC-RP具有独立的预测能力,与其他心
肌损伤指标如肌酸磷酸激酶(CK)或肌钙蛋白(TnT、TnI)相结合可进一步提高估测价值。
研
究发现当ACS患者血清中的hsC-RP>
3.0mg/L时提示预后不良。
Willerson等报道hs-CRP水平升
高提示冠心病危险性增加,并且与血清LDL水平无关。
有研究发现他汀类药物在降低冠心病危
险性的同时,降低了hs-CRP水平。
1.4.2脂蛋白相关的磷脂酶A2
脂蛋白相关的磷脂酶A2
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