注射用雷贝拉唑钠的质量研究Word文件下载.docx
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组胺H2-受体拮抗剂,如西咪替丁和雷尼替丁;
黏膜保护促进剂,如前列腺素类似物PGE2等;
质子泵抑制剂-H+/K+-APT酶抑制剂,如奥美拉唑和雷贝拉唑钠。
M-受体拮抗剂因副作用大,而抗溃疡作用较弱,逐渐被H2-受体拮抗剂所取代;
后者目前虽然方兴未艾,且几经改进,但有不适应证和副作用等缺陷[1,2]。
作为细胞保护剂前列腺素类似物因其来源和合成困难,且作用强度不大,前景不太理想。
20世纪80年代开发上市的PPI,因其作用机制独特,作用特异性高,作用强度大且时间长,广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病而日益受到青睐。
雷贝拉唑钠是一种苯并咪唑取代物,通过与胃腔内壁细胞质子泵的键合,抑制胃酸分泌[3]。
本品特异性抑制三磷酸腺苷酶的作用,该酶是胃酸生成的关键酶。
雷贝拉唑钠是由日本卫材公司开发的质子泵抑制剂,国内外已经上市的剂型有肠溶片和肠溶胶囊,我公司已经成功开发出雷贝拉唑钠肠溶胶囊,规格为10mg/粒。
注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度上市,剂量为20mg,生产公司为印度Cadila制药有限公司,商品名:
RabelocIV。
为方便临床选择用药,我们研制了注射用雷贝拉唑钠,规格为20mg/瓶。
综上所述,为控制产品的质量,本文设计了注射用雷贝拉唑钠的质量研究。
1药品、材料和仪器
药品样品:
样品批号及规格:
050304、050306、050308;
样品处方:
雷贝拉唑钠:
甘露醇;
样品来源:
扬子江药业集团有限公司药物研究所自制。
对照品:
本品对照品来源:
以公司申报原料精制方法纯化所得精制品,其有关物质为%,含量为%,可作为分析用对照品。
材料甘露醇:
注射级,青岛明月海藻集团有限公司提供;
甲醇:
色谱级,国药集团化学试剂有限公司提供;
乙腈:
三乙胺:
分析纯,天津市博迪化工有限公司提供。
仪器紫外分光光度计:
UV2401PC;
高效液相色谱仪:
LC-10AT泵,SPD-10A紫外检测器;
分析天平:
100AS;
酸度计:
PHS-25C;
微粒分析仪:
GWF-5J。
2注射用雷贝拉唑钠的质量研究
性状取本品三批样品,目测检查;
结果:
三批样品均为白色疏松块状物及粉末;
本品所用的原料及辅料均为类白色或白色,且为冷冻干燥制品。
样品性状由原辅料性状决定,根据以上结果确定本品性状为:
本品为白色或类白色疏松块状物及粉末。
鉴别
雷贝拉唑钠特征反应根据原料的鉴别方法确定本品的化学鉴别方法为:
取本品适量,加水20ml使溶解,取2ml,加稀盐酸5滴,再加硅钨酸试液1ml,摇匀,即产生白色絮状沉淀。
取注射用雷贝拉唑钠三批样品,依上法测定,均产生白色絮状沉淀。
用处方量辅料,参照上述方法进行试验,结果无白色絮状沉淀。
结果显示:
本品所用辅料对上述鉴别无影响。
上述鉴别方法专属性强,列入标准。
高效液相色谱法[4]在含量测定项下记录的高效液相色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰保留时间一致。
取本品三批样品及雷贝拉唑钠对照品,依上法测定,结果见图1~4。
按处方量比例配制辅料空白液,照含量检测法色谱条件进样,在对照品主峰保留时间位置,空白液无峰,结果见图5。
综合以上结果,高效液相鉴别方法专属性强,列入标准。
钠盐鉴别反应本品为苯并咪唑的钠盐,因此应符合钠盐的鉴别反应,方法取铂丝,用盐酸润湿后,蘸取供试品,在无色火焰中燃烧,火焰即显鲜黄色。
对注射用雷贝拉唑钠三批样品,依上法测定,均有鲜黄色火焰。
取处方量辅料,参照上述方法进行试验,结果火焰无色。
3检查
碱度仪器:
PHS-25C型酸度计;
试剂:
仪器校正用标准缓冲溶液;
试验方法:
取混合磷酸盐标准缓冲液校正pH计,使仪器示值为pH,定位后,用pH的四硼酸钠缓冲液核对仪器示值,调斜率使示值为pH。
取注射用雷贝拉唑钠三批样品各1瓶,加水20ml使溶解,照pH值测定法,依法测定[5],测得结果见表1。
表1注射用雷贝拉唑钠碱度测定结果根据样品的pH值测定结果及处方工艺筛选结果确定本品的碱度范围为:
~。
溶液的澄清度与颜色试剂:
浊度标准液;
澄清度试验方法:
取三批样品各5瓶,分别加注射用水5ml使溶解,与5ml浊度标准液在暗室内垂直同置于伞棚灯下,照度为1000lx,从水平方向观察、比较;
检查溶液的澄清度及其浑浊程度,结果见表2;
黄色标准比色液;
颜色试验方法:
取三批样品各5瓶,分别加注射用水5ml使溶解,与5ml黄色1号标准液同置白色背景下,平行观察,检查溶液颜色,结果见表2。
本品稳定性考察结果表明:
本品在考察过程中溶液的颜色略有加深,其他指标均无明显变化,故参照稳定性考察结果,将本品临床试验用质量标准中溶液的颜色限定为“不超过黄色标准2号色”;
由以上结果确定:
本品溶液应澄清;
如显浑浊,与1号浊度标准液比较,不得更浓;
如显色,与黄色2号标准液比较,不得更深。
表2注射用雷贝拉唑钠澄清度与颜色测定结果
水分本试验分别采用干燥失重和费休氏法测定本品的水分,比较结果,选择并最终确定注射用雷贝拉唑钠的水分测定方法。
干燥失重测定水分取三批样品各约,平行取3份,置于洁净、干燥并精密称定的扁形容量瓶中,精密称定,于五氧化二磷减压干燥至恒重后,置干燥器中放冷至室温,称重,根据减失重量计算本品的干燥失重[5]。
干燥失重结果见表3。
干燥失重=/未干燥前重量×
100%。
水分测定取三批样品各100mg,照水分测定法测定[5],结果见表4。
分别采用干燥失重及水分测定本品三批样品的含水量,结果表明两法测定的结果无明显差异,均不超过%。
考虑到操作方便和结果的精密度,本品采用费休氏法进行测定水分,限度为不超过%。
表3注射用雷贝拉唑钠干燥失重结果表4注射用雷贝拉唑钠水分测定结果
装量差异检查照注射剂项下的注射用无菌粉末的装量差异检查法检查[5]。
取三批样品各5瓶,除去标签、铝盖,瓶外壁用乙醇洗净,热风干燥,开启瓶盖,分别迅速精密称定,倾出内容物,瓶内壁用水、无水乙醇洗净,在热风下干燥,再分别称定每瓶的重量求出每一瓶的装量与平均装量,计算装量差异。
检查结果见表5。
不溶性微粒仪器:
GWF-5J微粒分析仪;
取样品2瓶,加入5ml注射用水使溶解,用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静置脱气后,置于取样器上,开启搅拌,使溶液混合均匀,依法测定3次,每次取样5ml,记录数据,每个样品的第一次数据不计,取后续测定结果的平均值,另取本品4瓶,同法测定,取3次结果的平均值。
结果三批样品的不溶性微粒均符合规定,检查结果见表6。
可见异物试验方法:
取三批样品各20瓶,除去溶液标签,擦净容器外壁,分别加入5ml无菌注射用水使溶解,轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮,置供试品于遮光板边缘处,光照度为2000lx,在明视距离,分别在黑色和白色背景下,手持供试品颈部使药液轻轻翻转,用目检视[5],结果均符合要求,见表7。
表5装量差异检查结果表6注射用雷贝拉唑钠不溶性微粒检查结果表7注射用雷贝拉唑钠可见异物检查结果
4含量测定
采用高效液相色谱法。
仪器与试药仪器:
高效液相色谱仪,LC-10AT泵,SPD-10A紫外检测器;
乙腈、三乙胺;
混合溶剂:
乙腈-水-三乙胺。
检测波长的选择精密称取雷贝拉唑钠对照品20mg,加“项下”混合溶剂溶解并稀释,制成每1ml中含雷贝拉唑钠100μg的溶液,照分光光度法测定,在200~400nm波长范围内进行紫外扫描,结果见图6。
图6含量测定HPLC法紫外扫描图
由图6可见本品在215nm、292nm波长处有最大吸收,215nm属于边缘吸收波长,会对测定结果产生影响,故我们选择292nm作为含量测定的波长。
色谱条件与系统适用性色谱柱:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,粒度5μm,规格:
150mm×
;
流速:
/min;
检测波长:
292nm;
进样量:
10μl。
专属性试验按处方比例称取辅料甘露醇20mg,置100ml量瓶中,加“项下”混合溶剂溶解并稀释至刻度,制成不含主药的辅料空白溶液;
另取雷贝拉唑钠对照品10mg,同法制成对照品溶液。
分别取对照品溶液、辅料空白液及溶剂,照“项下”的色谱条件进样10μl,记录色谱图,结果见图7~9。
结果表明:
在雷贝拉唑钠主峰位置,溶剂和辅料不出峰,溶剂和辅料对雷贝拉唑钠的含量测定无影响。
标准曲线的制备精密称取雷贝拉唑钠对照品,置100ml量瓶中,加混合溶剂溶解并稀释至刻度,摇匀,作为储备溶液;
分别精密量取储备溶液3、4、5、6ml和7ml,置50ml量瓶中,再加混合溶剂稀释至刻度,摇匀,分别量取10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,以浓度为横坐标,雷贝拉唑峰峰面积为纵坐标,计算回归方程,并绘制标准曲线,结果见表8。
本品供试溶液在~μg/ml浓度范围内,线性良好。
并确定含量检测浓度为:
100μg/ml。
溶液稳定性取注射用雷贝拉唑钠粉末30mg,置100ml量瓶中,加混合溶剂溶解并稀释至刻度,配制成每1ml含雷贝拉唑钠100μg的供试品溶液分别于0、2、4、6、8、12h进行测定,记录峰面积。
见表9。
本品供试溶液常温放置12h稳定。
表9雷贝拉唑钠溶液稳定性
回收率试验取雷贝拉唑钠对照品及处方量辅料,雷贝拉唑钠对照品按本品处方量的80%、100%、120%分别投料,按处方工艺制成注射液50ml。
分别精密量取溶液1ml,置100ml量瓶中,加混合溶剂稀释定溶至刻度,作为供试品溶液。
照含量测定项下的方法,分别测定三批样品的含量,计算回收率。
测定结果见表10。
重复性试验取注射用雷贝拉唑钠,照“溶液稳定性”的方法配制样品。
同一人、同一天内、同一台检测仪器上,重复测定样品含量,共测定6次,计算含量及RSD,测定结果见表11。
结果表明:
此种方法的含量测定重复性好。
中间精密度试验取注射用雷贝拉唑钠,照“溶液稳定性”的方法配制样品。
分别由3人于3台不同的高效液相色谱仪上3天测定本品的含量,结果见表12。
表10回收率试验结果表11注射用雷贝拉唑钠重复性测定结果表12中间精密度试验结果表明:
本方法测定注射用雷贝拉唑钠中间精密的较好。
三批样品的含量测定精密称取装量差异下三批样品的细粉适量,置100ml量瓶中,加[乙腈:
水:
三乙胺]溶液稀释至刻度,摇匀,再精密移取5ml至25ml量瓶中,用上述混合溶剂定容,摇匀,作为供试品溶液。
精密量取10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;
另取雷贝拉唑钠对照品适量,制成100μg/ml的对照品溶液,同法测定。
按外标法以峰面积计算出供试品中雷贝拉唑钠的含量。
结果见表13。
表13
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- 注射 贝拉 质量 研究