抗心律失常药物研究论文文档格式.docx
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、普鲁卡因胺、双丙吡胺,Ⅰb钠通道阻滞快速,如利多卡因、美西律,Ⅰc钠通道
阻滞速度缓慢,如氟卡因、普罗帕酮。
Ⅱ类药是β-受体阻滞剂,
Ⅲ类药延长心脏复极过程,在动作电位2、3位相阻滞钾通道,从而延长心肌组
织的不应期,如胺碘酮、索他洛尔,
Ⅳ类药阻滞钙通道,抑制窦房结、房室结的慢反应组织,如维拉帕米、地尔硫
卓。
上述分类有不少不足之处,如并未考虑自主神经系统的影响,未将对心律失常
有影响的地高辛、腺苷等纳入在内。
而且,一些药物并非只属于某一分类,如索他洛尔,既有Ⅱ类β-受体阻滞作
用,又有延长动作电位的Ⅲ类药作用,而胺碘酮属Ⅲ类药,但同样也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ
类药的作用。
此外,单个药本身作用也不相同,右旋索他洛尔其β-受体阻滞作用
很弱,而左旋药的Ⅱ、Ⅲ类作用都很明显。
又如Ⅰa类普鲁卡因胺,进入体内通过
肝脏代谢成N乙酰普鲁卡因胺(NAPA),具有明显的Ⅲ类药作用,而与原药的电生
理作用显著不同。
近年来提出了新的分类方法,Siciliangambit分类法,使药物
分类与临床的病理生理征象结合起来,但目前尚无资料认为此分类法有特殊优越性
,尚需在实际应用中印证。
[抗心律失常临床试验结果的启示]
以往对抗心律失常Ⅰ类药的临床试验,其结果均不理想。
如ImPAcT、cAST-1、
cAST-2等。
ImPAcT应用美西律观察心肌梗塞后病人630例,观察12个月,病死率7.
6%,比安慰剂组的4.8%要高。
cAST-1观察英卡因、氟卡因对XX多例梗塞后病人
≥6个/小时的室早,≤15个无症状的室速,左室EF≤40%,观察16个月后被迫停止
,因为用药后其心律失常致死或心性停搏的病死率较安慰剂组高出3倍。
其他心脏
病的病死率也高。
之后cAST-2又对莫雷西嗪进行观察,病例数1325例,早期病死
率(14天内)用药组病死率17%,安慰剂组3%,长期观察组也未见能降低病死率。
cAST试验的结果给人以很大启示,用药组病死率高的原因,可能是药物在急性缺血
(或其他病理状态下)时增加折返而导致心律失常而致死。
Ⅰ类药对以往有梗塞史
的缺血性心脏病者并不适用,而且,单纯抑制室性异位搏动也不一定能降低猝死的
发生率。
自1985年开始至1991年结束的ESVEm试验,原先是要比较有创电生理检查与动
态心电图监测加运动试验,后者能更好预测药物的疗效,预测病人的预后,结果认
为两者都有很大价值,但意外发现,试验的七种药物中电生理检查认为,Ⅰ类药有
效之后继续服用,一年后只有5%的病人没有复发心律失常或死亡,而无创检查服用
索他洛尔,于一年后有33%能继续服用此药而未发生心律失常再发及其他严重事件
。
于是,不少学者提出应放弃应用抑制钠快速通道的药物,并建议改用延长动作
电位增加不应期的钾通道抑制剂。
cAmIAT(加拿大)EmIAT(欧洲)研究虽未证明
胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率,但分层分析后发现与心律失常有
关的病死率在cAmIAT降低38%,EmIAT降低35%。
总结13个共6500个病例的临床试验
,胺碘酮降低病死率13%,降低猝死及与心律失常有关的病死率29%。
胺碘酮除抑制
钾通道外,还显示有抑制钠通道、钙拮抗以及降低交感神经对心脏的作用。
而且,
还有对肺、肝及甲状腺的副作用,应用时不可不慎。
还有常用的Ⅲ类药旋太可(索他洛尔),市售为左、右旋施太可,兼有β-受
体阻滞作用,而右旋施太可可快速抑制晚期钾电流,其β-受体阻滞作用较弱,
认为可应用于左室功能不全者,但最近发表的SwoRD试验,口服d-施太可治疗有高
危因素的梗塞后病人,结果在入选3121例后被迫停止,服用施太可病死率为5.7%
,而安慰剂只有3.6%。
近年来,(jAcc1997)报告施太可治疗室速及室颤的临床试验共396例,观察
个月,起始剂量80mg,每天二次,并逐渐加量达每天480mg,平均用量
每天mg,抑制室速为38.1%,另为19.2%不易诱发室速,有28例(7.1%)
因副作用而停药,10例(2.5%)有致心律失常。
扭转型室速7例(1.8%)。
1年后有
89%不再发作室速,3年后为77%,1年成活率94%,3年成活率86%,认为口服d-施太
可对室性心动过速安全而有效。
我国有2组应用d-施太可治疗室性早搏的报道,认
为安全而有效,每日剂量通常为160mg,加量也未超过240mg~320mg。
一组全国
性协作组以d-施太可治疗阵发性房颤212例,用量从每天80mg开始,为常用剂量的
一半,能于1周内有效控制其发作达42.9%,无效病例加量后可增加其疗效,观察期
3周~14周与心脏有关的副作用为2.9%,无一例发生扭转型室速。
认为减少剂量仍
然有效,且安全性较国外报道显著提高。
[抗心律失常药物的选择]
一、选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面:
是否需要用药,即药物临
床应用的适应症;
选用何种药物其危险/效益比最小;
首选药物还是非药物
治疗。
药物临床应用的适应症:
有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗,
如心悸、活动后心律失常增加,伴有心绞痛、气短、呼吸困难的心律失常,出现头
晕、头痛或暂时性意识丧失,一时性黑朦,伴突然出现栓塞症象的心律失常等。
有明显症状的心律失常通常见于器质性心脏病,但少数也可见于所谓“正常心脏
”,无器质性心脏病的“正常心脏”,其定义不但是现在各项心脏检查结果均属正
常,而且在长期观察中未见心脏的异常现象,因而其预后良好,判断是否是正常心
脏需经严格的各项检查,例如有:
必须进行的检查项目:
12导体表心电图、24
小时动态心电图、正侧位胸部X线片检查、超声心动图、运动试验(最好活动平板
),必要的生化及血液检查。
尽可能做的检查项目:
心脏电生理检查,左右心
室造影,核磁共振心脏检查,核素心室造影,冠状动脉造影,平均信号心电图,心
率变异性分析,必要的血内中毒物质测定。
要考虑做的检查项目:
心脏活体检
查(心内膜心肌)。
上述检查有时还需要定期例如半年至一年间的复查,因为不典型的早期扩张型
心肌病,逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全,以及缺血性心脏病,肥厚型心肌
病,都有早期误诊为“正常心脏”的可能。
长QT间期综合征、Brugada综合征、束
支阻滞型室速、反复性发作性心动过速不在发作期,均可能漏诊而误为“正常心脏
”,但只要定期复查严密观察,都可以在认真随诊中发现而获确诊。
选用何种药物可以获得最大效益:
目前多数用药是根据医生的自我经验以及从
临床试验的结果中所获的信息中判断。
自从cAST-1及cAST-2的临床试验发表以后,
对Ⅰ药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识,即其效益
虽可减少室性心律失常的发生,但其危险是增加了病死率,因而基本上放弃了Ⅰ类
药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用,而对莫雷西嗪、美西
律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人,对器质性心脏
病如需应用,要特别慎重,尽量采用短期少量用药,并进行严密及时的心脏监护,
注意捕捉例如QT间期的延长,新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞
以及注意防止和纠正低钾血症,及时处理心肌缺血,控制合并的严重高血压等,以
避免发生严重副作用,已知,Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常,如QT间期
≥0.55秒,QRS间期≥原有的150%,是进行停药的指征,如QT间期=0.50,QNj=120
%,都应减量或停用。
首选药物治疗还是非药物治疗:
心律失常如伴有明显症状,通常可先用药物治
疗,但在下列情况下首选非药物治疗,或在应用药物无效时采用非药物治疗。
伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭,不论心室律是室性、室
上性或旁路折返,均应首选电击复律。
伴有快速心室率,药物控制无效的房颤
、房扑,如无近期动脉栓塞史,血钾不低,无洋地黄过量者,伴有心力衰竭者即刻
电击复律,病情较稳定者可择期进行电击复律。
反复发作的恶性室性心律失常
,伴有休克或室颤,电击复律后选用IcD起搏器。
[常见心律失常的药物治疗]
一、室性心律失常的药物治疗
室性早搏或非持续性室速:
心肌梗塞后有频发室早或短阵室速,可应用β
-受体阻滞剂,如伴有心功能低下,EF≤35%,则用胺碘酮,对胺碘酮不能耐受者如
甲状腺病变,可选用索他洛尔。
无器质性心脏病的室早,如有明显症状,可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮
等,如室早顽固且频发,可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。
恶性室性心律失常:
首选IcD,如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。
胺
碘酮可用快速负荷量法,口服0.2mg,每2小时一次,共用5~6次,总量每天1~1
.2mg,如连用三天仍无效应停用,但通常于第一天足量应用后见效,第二天改用
0.2mg,每天二次,1周后改为每天0.2mg。
上述用药是在病情虽重、但意识清楚
、临床估计数小时内可口服用药者使用。
如血压测不清,意识障碍者应首选电击复
律,之后再选用胺碘酮0.2mg,每天三次,3天~4天后改为0.2,每天二次。
亦可
选用索他洛尔,宜逐渐加量且每天剂量不宜超过320mg,此药即使小剂量也可诱致
心律失常,因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。
无器质性心脏病的室速:
如右束支阻滞型,电轴偏下(来自左室流出道)
,右束支阻滞型,电轴右偏(来自右室流出道,Ⅱ、ⅢR型,Ⅰ呈双向或小r波)的
持续性室速,尽管射频消融术有很好疗效,但这些病人预后良好,根据病人的意愿
,通常也都采用抗心律失常药物治疗,在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗
目前尚无此类病人应用Ⅰ类药物增加病死率的报道,但仍应避免使用英卡因、氟
卡因等风险较大的药物,其他Ⅰ类及Ⅲ类药物都可选用。
持续性左室型室速(束支型或维拉帕米敏感型):
室速时QRS波相对较窄
,呈右束支阻滞型,电轴左偏多见,而电轴右偏则少见,恢复窦性心律
后下壁导联有复极异常所出现的ST-T波变化,发作时静注维拉帕米有效。
反复发作性单相性室速:
其起源可能在右室流出道,但常于休息时发作而
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