处方与生产工艺Word格式.docx
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1.2.2原料药合成工艺。
简要叙述原料药的主要合成工艺或中药材炮制工艺(如有)。
1.2.3国内外标准情况与对比分析。
用表逐项列出本品国内现行标准与国外标准的检验项目、简要的检验方法和限度。
分析现行标准的优劣。
1.3样品信息
1.3.1批准文号情况。
本品我国生产企业的数量,批准文号的数量。
1.3.2样品的剂型、规格与包装情况。
样品的剂型(药用辅料为级别)、规格及其批数与比例。
不同企业的包装材料与包装情况。
1.3.3样品批数。
有效样品总批次,涉及的批准文号数及其比例,涉及的生产企业数及其比例。
从生产企业抽样的批次与比例。
未抽到的生产企业数及其比例。
样品涉及的生产企业数量小于20时在正文用表列出,大于20时在附件中列出。
从经营企业及医疗机构抽取样品的确认总数与比例。
如未100%确认,说明确认批数与比例,未确认的企业数,未确认的生产企业。
用表列出未确认样品的被抽样单位,抽样地点与时间,批号与批准文号与未确认的理由。
1.3.4样品分布。
用统计地图或统计表列出样品在全国各省、直辖市和自治区抽样的批数与比例分布。
用饼图列出样品在生产企业、经营企业(药用辅料为使用企业)与医疗机构抽样的批数与比例。
1.4处方与生产工艺
通过函调或电话调研等方式获得的处方与生产工艺情况,不同生产企业处方与工艺的差别(药用辅料为不同来源产品质量对比)。
以1000个制剂单位列出处方主药与辅料,用流程图简要表述生产工艺流程。
1.5依据标准检验结果与分析
1.5.1总检验结果。
检验样品数、符合规定数与百分率、不符合规定数与百分率。
不符合规定样品的生产企业,批号,批准文号,不符合规定项目,抽样地点与被抽样单位。
1.5.2分项检验结果与分析。
按现行标准的检验项目,逐项叙述该项检验结果与项目合格率。
如:
(1)性状、
(2)鉴别,等等。
简要列出检验方法与限度,样品与对照品的典型图谱或照片,该项目合格率。
不符合规定的批号应列出详细数据,包括图谱与照片,并分析可能造成不符合规定的主要因素与次要因素及解决办法。
定量数据检验项目,如pH、水分、含量等,用频数分布图列出检验结果,分析检验结果的分布与该项目检验方法和限度的科学性与合理性。
对于样品批数大于等于6的生产企业,用箱式图列出这些生产企业样品的检验结果,分析质量差异。
详细的检验数据用表在附件中列出,表的纵标目为:
生产企业、批号、执行标准、检验项目(如有多个检验项目按标准顺序列出)、检验结论。
有关物质应列出单杂和总杂,溶出度应列出6个或12个数据,含量均匀度应列出平均值、标准差和A+kS值。
1.6探索性研究及其检验结果分析
1.6.1开展探索性研究项目及其目的。
叙述开展探索性研究的项目,研究目的,采用的主要方法。
1.6.2探索性研究及其检验结果分析。
逐项叙述探索性研究项目详细研究方法,样品与对照品的典型图谱或照片,研究结果与结论。
该项目的方法学按中国药典附录验证,详细方法学验证内容在附件中列出。
如果该项目拟作为修订或增订检验标准,或拟作为补充检验标准,则应说明修订或增订检验项目的依据,限度修订或设定的依据,对全部样品检验的结果按1.5.2进行统计与分析。
拟修订或增订标准资料按药典委员会要求整理,拟补充检验标准资料按相关文件要求整理。
上报药典委员会和上报药品监督管理部门的补充检验标准资料在附件中列出。
1.6.3探索性研究总检验结果。
按拟修订、增订或拟补充标准检验结果总合格率。
1.6.4影响本品质量主要因素分析。
通过调研、按标准检验、探索性研究,统计分析药品质量与处方、原辅料、生产工艺、包装材料、检验项目等因素的相关性,分析影响药品质量的主要因素与次要因素。
1.6.5快检方法研究。
对于固体制剂用近红外分光光度计扫描吸收光谱,对于水系液体制剂用拉曼光谱仪扫描拉曼光谱,尝试建立近红外或拉曼快检模型或完善补充中国食品药品检定研究院的快检模型。
1.7综合评分
按3.6对各生产企业样品质量进行综合评分,用表列出参加评分的检验项目与权重系数,如果对本指导原则项目评分计算方法进行了修改,则还应说明修改的理由;
按评分由高到低顺序列出各生产企业的综合评分。
1.8发现的主要问题与建议
对发现的问题按重大问题、主要问题、次要问题给予分类,并分别作为该品种质量分析报告的附件列出。
1.8.1质量标准存在的问题
现行标准在项目设置、检验方法、限度值规定等方面存在的问题;
不同生产企业注册标准之间的差异及其对产品质量的影响。
1.8.2原辅料、处方与生产工艺、包装材料存在的问题
处方与生产工艺在科学性、合理性存在的问题;
原辅料存在的问题;
包装材料存在的问题等。
1.8.3违规违法生产问题
未经批准擅自改变处方与工艺问题,如:
违规投料、偷工减料、添加其他物质等。
1.8.4存在的其他问题
1.8.5对存在问题的风险分析
1.8.6解决问题的建议
针对该品种质量存在的问题及现行标准存在的问题,提出解决问题的可行性建议。
1.9总体评价
按标准检验结果、探索性研究检验结果、综合评分等对该品种质量状况作出评价,给出“好、较好、一般、差”的结论。
1.10排版要求
1.10.1编排软件。
用MicrosoftWord2003及以上版本编排,正文与附件分两个文件。
1.10.2封面。
在距上页边约70mm处分两行设标题“×
×
年国家药品计划抽验×
质量分析报告”,小一号宋体,居中对齐;
在距下页边约85mm处分两行写“承检单位和检验年月”,承检单位使用小二号宋体,居中对齐,检验年月使用小二号TimeNewRoman字体,居中对齐。
1.10.3目录。
用Word自动生成或更新目录,仅显示两个层级目录,即:
报告的一级标题和二级标题;
“目录”两字为小二号宋体,居中对齐;
目录内容字体为小四号宋体,1.5倍行距,左右对齐;
目录中应包含正文目录和附件目录;
目录部分无页眉,页码为小五号宋体,居中对齐,页码下边距20mm。
1.10.4摘要。
直接使用“摘要”二字作为标题,小二号宋体,居中对齐,设置为“一级标题”样式;
摘要内容使用小四号宋体,“正文”样式。
1.10.5正文。
正文中的一级标题字体为小二号宋体、居中;
正文部分为小四号宋体,1.5倍行距,两端对齐;
页边距:
上26mm、下20mm、左20mm、右20mm、装订线8mm。
1.10.6页眉和页脚。
摘要、正文部分有页眉页脚,小五号宋体、两端对齐。
页眉:
左上角为“×
质量分析报告”,右上角为承检单位名称;
页脚:
小五宋体,居中对齐,下边距20mm。
1.10.7附件。
正文中引出附件的表达方式为“详见附件1”、“详见附件2”、“详见附件3”等,附件的个数、内容、标题要与正文对应;
附件的标题以“附件×
”开头命名,例如“附件1标题…”、“附件2标题…”、“附件3标题…”。
1.10.8图表。
正文、附件中的图、表的表达方式:
“详见图1题目”、“详见表1题目”;
图、表的标题格式为:
“图1标题”、“表1标题”;
图的标题在图下方居中,表的标题在表的上方居中;
表的字体选用宋体,字体大小不大于小四号,1倍行距。
1.11模板(附后)
2探索性研究质量分析要点
探索性研究应当遵循实事求是、科学、合理的原则,本着发现问题、解决问题的态度,以客观评价药品质量为目的来开展研究。
避免不切实际的过度研究。
开展的探索性研究应针对处方工艺、现行标准与质量存在的主要或重要缺陷、标准检验发现的问题开展,围绕质量评价、质量控制和质量提高来进行,并提出解决问题的办法或建议,探索性研究的内容应当是影响本品质量的关键因素。
探索性研究不是新药研究,不建议重复新药临床前研究与I期临床研究的内容,如:
药物合成路径,稳定性试验(不包括影响因素实验),药理、毒理、生物利用度与生物等效性试验等。
2.1化学药品——口服固体制剂
重点关注溶出度或释放度与有关物质等。
2.1.1溶出度或释放度。
与国外标准的异同;
方法、介质类型、介质pH与体积、转速、取样时间与限度设置的科学性与合理性。
以桨法50转/分(或篮法100转/分),介质体积900ml,考察pH1.2(可加适量氯化钠)、pH4.0~4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水4种介质,测定6~12个制剂单位的溶出曲线,取样点3~5个,并选择原研厂产品或合适的产品作参比制剂,分析溶出值的均匀性,以f2因子法或AV法(3.7)进行溶出曲线比较。
分析标准中溶出度或释放度检查项的科学性与合理性;
分析溶出度或释放度与处方工艺的关系,特别是制粒与压片工艺。
生物利用度与生物等效性不在评价性抽验的范围内。
2.1.2有关物质。
TLC方法的分离度与检出限是否符合要求,建议考虑将TLC修订为HPLC法。
HPLC法重点关注分离度、检出限与定量限;
关注检测器参数设置(UV重点关注检测波长、ELSD重点关注不同类型参数设定等)、进样浓度、供试品与对照品制备用溶剂(特别关注部分特殊品种的溶剂效应)、杂质限度设定的合理性;
对于面积归一化法大于0.1%的未知杂质,可采用LC-MSn法进行结构分析;
对有关物质测定方法的合理性进行评价,如需测定相对响应因子,建议采用斜率比法(需对制备的标准曲线的有效性进行评价),优先考虑主成分自身对照法的可行性;
需要时可进一步考虑其毒性影响。
分析杂质的来源,探讨降低杂质的办法。
分析有关物质与处方工艺、包装材料等的关系,特别是制粒工艺、成型工艺等,并考虑辅料与有关物质降解的关系;
分析水分与药物稳定性、有关物质产生是否有关,考虑有关物质与包装材料透水性的关系。
2.2化学药品——注射剂
重点关注安全性、有关物质、渗透压、添加剂(稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等)、pH值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等。
2.2.1安全性。
分析灭菌工艺的合理性,关注F0值。
对F0值小于8的工艺分析其是否还有其他手段来保证灭菌有效性,如:
用0.22μm以下滤膜过滤、全密闭灌装与封口等。
关注灭菌条件对药物稳定性的影响。
关注细菌内毒素方法与限度。
2.2.2有关物质。
同2.1.2。
2.2.3渗透压。
关注小针剂的渗透压范围,处方工艺的改变、添加剂的加入等都会表现渗透压变化。
2.2.4添加剂。
关注添加剂的品种、加入量、加入的必要性、合理性以及对药物稳定性的影响。
2.2.5抗生素。
无菌分装的注射用粉针,重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶剂残留、包材(如胶塞)相容性;
对于有可能产生聚合物的品种,建议考察其聚合物的水平,并应评价测定方法的科学性和合理性,考察聚合物与有关物质之间的相关性,探讨有关物质测定方法取代聚合物测定方法的可行性,探讨采用高效GPC替代现行聚合物测定方法的可行性,并重点考察不同方法测定结果之间的相关性。
2.3化学药品——滴眼剂
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- 处方 生产工艺