脑损伤神经功能损害与修复专家共识最全版Word文档格式.docx
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严重的创伤可以直接导致脑神经元急性肿胀、坏死,细胞发生崩解,结构消失,后期因组织液化,坏死灶及胶质瘢痕形成,导致永久性神经功能缺损。
创伤也可导致脂质过氧化损伤、细胞钙超载,引发组织细胞"
瀑布式"
级联损伤作用。
一方面钙超载可以激活凋亡蛋白酶激活因子-1(apoptoticproteaseactivatingfacter-1,Apaf-1)f降低凋亡抑制因子Bcl-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)的活性,活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinylaspartatespec讦icproteinase,caspase),进而引起神经细胞凋亡[4,5]。
此外,过氧化损伤及钙超载还可通过多条细胞信号通路,使细胞代谢紊乱形成p淀粉样蛋B(amyloidp-protein,A®
AP沉积会激活小胶质细胞,释放更多的TNFaINFy等炎症介质,这些炎性介质的产生又会加快A。
的形成。
另外炎症介质也可通过蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路激活caspase,诱导细胞凋亡[6,7,8],引起神经功能损害。
神经元受损后会出现细胞核分解、偏移,轴突断裂,髓鞘崩解,末梢感受器丢失等病理改变。
中枢神经与周围神经不同,创伤后清理轴突和髓鞘崩解碎片的过程较为缓慢,例如视神经切断后的华勒氏变性过程至少要比周围神经慢两周。
其原因是:
一方面少突胶质细胞缺乏雪旺细胞那样的吞噬特性,另一方面中枢神经损伤后募集巨噬细胞的速度和量远不如周围神经。
中枢神经损伤后3d小胶质细胞才出现早期活化反应,至损伤后20d才见到巨噬细胞样的细胞,小胶质细胞向吞噬细胞转变的延迟不利于轴突和髓鞘崩解碎片的清除,最终阻碍了中枢神经再生[9]。
上述的损伤机制和病理特点是导致中枢神经自我再生修复困难的重要内因。
2・胶庾细胞对创伤的反应:
中枢神经受损时,星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞聚集在受损处,形成胶质瘢痕。
同时上述细胞产生多种抑制轴突生长的物质,包括自由基、一氧化氮、花生四烯酸衍生物和蛋白多糖等[10,11]。
中枢神经系统再生的失败,也可能与Nog。
及髓鞘相关糖蛋白
(myelinassociatedglycoprotein,MAG)、髓鞘碱性蛋白等的作用有关。
Nogo-A是成熟中枢神经系统的少突胶质细胞表面的一种蛋白质,是Reticulons基因家族的成员之一[12]。
Nogo与特异的Nogo-66受体结合,在体外诱导生长锥长时间塌陷,并抑制神经突起的生长[13]。
用单克隆抗体中和Nog。
的活性后,轴突能再生并穿过脊髓的损伤部位。
虽然在这种条件下再生程度仍很小,但部分运动功能得到恢复[14#15]O创伤导致的一系列胶质细胞的分子病理改变是阻碍中枢神经再生修复的重要原因。
3・脑微血管对创伤的反应:
脑微血管是维持脑微循环功能的重要组织结构,是由微动脉、微静脉和毛细血管网组成的血管单元。
脑创伤后微血管床可能发生断裂出血、挫伤及血管壁肿胀,进而引起微循坏障碍,且血管单元之间侧枝循环少,不能及时代偿,导致神经组织血管源性脑水肿或细胞毒性®
水肿的发生。
这—改变也可能是神经细胞"
级联损伤反应的诱因或促发因素。
4•创伤对认知功能的损害作用:
创伤性脑损伤导致的认知障碍与胆碱能神经元丢失有关。
在成熟中枢神经系统基底前脑胆碱能神经元(basalforebraincholinergicneuron,BFCN)对内源性的神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)是高度依赖的,并且在BFCN表面酪氨酸激酶A(tyrosinekinaseA,TrkA)受体是高度表达的。
研究表明BFCN逆行转运NGF和痴呆发病关系密切[8]。
NGF的主要作用靶点是BFCN,具有保护该部位胆碱能神经元的作用。
在认知障碍患者中,当基底前脑处NGF的量减少时,胆碱能神经元丢失,原因在于创伤后NGF缺乏通过特定的蛋白激酶级联反应来启动神经元凋亡程序,如PI3K/Akt和MAPK信号传导途径。
NGF的缺失可以导致持续而缓慢地c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)及p38MAPK活性增加。
JNK可调节神经元凋亡,影响突触的可塑性和记忆的形成[16]。
进一步研究表明,JNK可介导神经轴突退行性变,NGF通过抑制JNK起到神经保护作用[17,18]。
由此可见,创伤后胆碱能神经元丢失是认知障碍发生的关键原因,而NGF参与了认知障碍相关的分子调控机制[19,20]。
二、脑损伤神经功能损害的临床表现
脑损伤后神经功能损害包括昏迷、认知障碍、运动及感觉功能损害、语言功能障碍和视力损害等。
1・昏迷:
亦称意识障碍,是指患者失去意识,对外界刺激没有任何反应。
依据昏迷的程度分为深度、中度和浅度昏迷。
当重型颅脑损伤有下列情况时可能发生昏迷:
(1)有广泛的脑挫裂伤伴急性M肿胀或弥散性脑水肿伴脑疝形成;
(2)急性颅内血肿继发脑疝;
(3)弥漫性轴损伤;
(4)严重脑干损伤等。
如昏迷超过3个月以上者称为迁延性昏迷,或称植物生存状态(植物人),患者表现为有觉醒周期,但是与外界没有主动反应和交流。
2・认知障碍:
在额颠叶损伤者较为多见。
轻伤患者伤后3个月内记忆和注意障碍的发生率为40%〜60%,中、重型脑损伤患者可高达90%[21]。
临床主要表现为注意力不能持续集中,难以完成交谈、阅读、看电视及进行一连串的思考;
记忆力不同程度减退;
学习兴趣和语言表达能力下降;
分析判断能力减退,工作能力下降。
3.运动及感觉障碍:
若损伤累及内囊基底节区,破坏皮质脊髓束、皮质脑干束以及上行的感觉传导纤维,患者表现为对侧肢体运动及感觉功能损害、中枢性面瘫等。
4・语言功能障碍:
优势半球额颍叶广泛挫裂伤可导致语言中枢受损。
语言运动中枢,又叫言语运动中枢,位于大脑优势半球额下回后部(44、45区),称作Broca区。
该区受损时患者能理解对方语言意思,但是不能做出正确语言表达,称为运动性失语。
听觉性语言中枢位于颍上回后部(22区),此中枢的功能是调整自身的语言和听取、理解别人的语言,该中枢受损表现为感觉性失语症。
5・视力损害:
创伤累及视神经、视交叉、视束、视放射或视皮质时,可发生视力及视野的损害,可表现为一侧偏盲、双颍侧偏盲等。
三、脑功能损害的神经保护与修复治疗
1・神经营养药物:
创伤可导致神经组织的机械性损伤(原发性损伤)或缺血缺氧性损害(继发性损伤),神经保护的目的是干预创伤灶周围组织或缺血"
半暗带"
发生的"
级联损害反应,它强调的是"
早期"
与"
保护"
故应在3~6h的神经保护时间窗内使用,防止神经细胞发展为不可逆性损害。
目前临床常用神经营养药物如下:
神经营养因子:
脑创伤后可诱导多种内源性神经营养因子(neurotrophicfactor,NTF)的表达增加,如NGF、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactorzBDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)等都对神经元起保护和营养作用。
这些内源性神经保护因子短暂且微量增加,不足以有效发挥神经再生与修复的作用,需要给予外源的神经营养因子。
NGF:
维持脑损伤、脑缺血后神经元存活,促进神经轴突再生,并决定其生长方向,促进髓鞘生成[22],使神经轴突定位于合适的靶细胞靶器官,形成功能性连接[23]。
NGF全面阻断神经元凋亡通路,抑制神经元的凋亡[24,25]。
NGF抑制中枢神经受损时产生的抑制再生蛋白的抑制作用[26],降低硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitinsulfateproteoglycans,CSPGs)抑制效应,促进对中枢神经系统损伤神经的再生修复[27]。
NGF促进损伤部位血管形成,改善血供[28]。
NGF与其他大分子蛋白一样,可以通过受体介导的内吞作用透过血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)O在脑创伤、缺血缺氧状态时,BBB开放时间可长达3~4周[29],因此NGF可以通过BBB发挥保护神经元的作用。
目前临床应用的多种NGF中,苏肽生采用液相方法对半成品进行质量控制,确保了NGF治疗作用的稳定性。
2015版国家药典已收录该方法作为神经生长因子含量测定的标准方法之一[30]。
神经节苜脂类:
具有保护细胞生物膜,阻断"
损伤循环"
的作用。
目前应用的药物有神经节苜脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM-1)、胞二磷胆碱等。
GM-1可以促进创伤等引起的中枢神经系统损伤的功能修复,其作用机制是促进"
神经重构"
包括神经细胞的生存、轴突再生和突触生长。
钙通道阻滞剂:
包括尼莫地平、尼卡地平等,主要作用是阻断细胞内钙超载,解除血管痉挛。
对脑损伤合并蛛网膜下腔出血者,应早期和足量应用钙通道阻滞剂。
受体激动剂及抑制性递质:
昔瑞巴林是冶氨基丁酸受体激动剂,通过激活Y-氨基丁酸受体抑制谷氨酸的兴奋毒性作用。
丫-氨基丁酸为抑制性神经递质,脑伤后早期应用可以拮抗谷氨酸引起的兴奋性神经毒性损害,保护神经元。
抗氧化剂:
临床常用的是依达拉奉、谷胱甘肽、维生素E、维生素C,该类药物具有抗氧化及脑保护作用。
2・神经调控治疗:
意识障碍包括持续性植物状态(persistentvegetativestate,PVS)和微意识状态,是一种因严重®
损伤后没有可察觉意识的状态,即觉醒而不清醒的无意识状态,病程超过3个月。
由于患者唤醒系统受损,故通过现行的常规促醒治疗效果不佳。
神经调控治疗的目的是对唤醒系统施加外源的持续电刺激,提高脑的电生理活动,使其达到维持意识清醒的水平。
神经调控治疗包括脑深部电刺激器(deepbrainstimulation,DBS)和脊髓电刺激器(spinalcordstimulationzSCS)ODBS是在MRI导引下立体定向精准靶点定位,在丘脑特定核团放置刺激电极,体外调控刺激参数持续给予脑电刺激治疗。
SCS是在颈段脊髓硬脊膜放置刺激电极,体外调控实施持续颈段脊髓电刺激治疗。
DBS和SCS技术具有微创、可调控的特点,据报道采用DBS、SCS治疗意识障碍取得肯定治疗效果,其中植物人的促醒率为13%,微意识状态的促醒率为78%[31,32]。
3・细胞修复治疗:
包括间充质干细胞和嗅鞘细胞治疗。
中枢神经损伤干细胞移植修复在实验硏究方面取得了很大进展,但在临床转化应用方面刚起步。
间充质干细胞
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