血栓性微血管病TMA.docx
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血栓性微血管病TMA
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素,致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等,且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病(TMA是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征,主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累,其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征(HUS、血栓性血小板减少性紫癜(TTP、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等,涉及的临床科室非常广泛,且目前临床误漏诊严重,亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA
的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制
细菌感染
大肠杆菌(产志贺毒素)
腹泻相关HUS(D+HU)由产志贺毒素(STx)的细菌引起(主要是大肠杆菌O157:
H7,占60%。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染,临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面,分泌志贺毒素,后者一旦通过损伤黏膜进入血循环,可迅速与循环中的中性粒细胞结合,到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高,故此类患者肾脏
受累较突出,同时,患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少,因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻,又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS其约占全部HUS的90%
侵袭性肺炎链球菌
侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF抗原的暴露。
在正常生理状态下,TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面,并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
如患者感染了产神经氨酸酶的肺炎链球菌,其分泌的神经氨酸酶可以分解细胞表面的N-
乙酰神经氨酸,使TF抗原暴露。
TF抗原暴露后,机体会产生针对TF抗原的自身抗体,弓I发免疫反应,造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤,最终导致HUS的发生。
补体调节分子异常
在正常生理情况下,血管内皮细胞可以通过多种补体调节蛋白来避免补体介导的损伤,如H因子(CFH、丨因子(CFI)、膜辅助蛋白(MCP、B因子(CFB等。
当上述因子出现异常(如基因突变或机体产生针对补体调节蛋白的自身抗体)或补体活化分子基因突变后功能增强(即不再受补体调节蛋白的调节作用)时,均可引起补体在内皮细胞表面出现不适当的过度激活,从而引起内皮细胞损伤,导致TMA
由于肾脏对补体活化异常敏感,故此类患者肾脏受累突出,即被归为HUS又因此类患者与D+HU患者相比常不伴发腹泻,故被称为D-HUS或非典型HUS(aHUS。
H因子(CFH
在aHUS患者中,近30%-50%存在H因子水平的降低或缺如,目前认为主要原因包括:
H因子基因纯合/杂合缺陷或存在抗H因子的自身抗体。
纯合突变时,患者血清H因子缺乏,可表现为散发或有家族史,通常在婴幼儿期发病。
杂合缺陷患者的血清补体水平正常或接近正常。
H因子的基因突变多为单个氨基酸的突变,使H因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降,从而引起临床病变。
另外,大约在6%-10%勺aHUS患者中存在抗H因子的自身抗体。
研究提示,抗H因子自身抗体可能是通过降低H因子与C3b肝素及细胞结合的能力而致病。
近年有学者提出在aHUS中分出一个亚类,名为DEAP-HUS该类患者存在H因子相关蛋白1和3基因的缺失并存在血清抗H因子的自身抗体,好发于年轻人,男女比例相近,可有较为突出的非腹泻的胃肠道症状,但若诊治及时,经过强化免疫抑制治疗,预后较好。
I因子(CFI)
CFI主要在循环(液相)中发挥作用。
CFI基因缺陷外显率较低,故大多为散发病例而非家族遗传。
CFI基因缺陷时,补体旁路途径不受控制,其结果类似于CFH基因缺陷,最终会导致TMA的发生。
膜辅助蛋白(MCP
MCP又称CD46是一类广泛表达于细胞表面的跨膜补体调节因子。
除红细胞外,MCPL乎表达于体内的所有细胞。
与CFH基因突变相似,MCPS因缺陷可导致其表达量减少、与C3b的结合能力降低及CFI辅助活性降低,引起补体在细胞表面的过度激活从而致病。
MCP基因缺陷可以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传。
但单纯MCP基因缺陷并不一定致病,携带MCPS因缺陷者病情也较轻,这可能与其他因素的参与有关。
B因子(CFB
aHUS患者中CFB基因突变的报告较少
研究认为,CFB突变可增加C3bB的合成或使C3bBb不易被促衰变因子或H因子降解,故可使酶活性增强,使更多补体成分沉积于肾小球内皮细胞而致病。
其他补体相关因子
有报告称,血栓调节蛋白(TM的基因缺陷可引发aHUS
TM是一种普遍存在于内皮细胞表面的糖蛋白,具有抗凝、抗炎和
细胞保护等多重作用。
若TM基因缺陷可影响其与配体的结合,从而影响其对补体的调节功能而导致血栓形成。
vWF剪切酶或vWF异常
血管性血友病因子(vWF合成于血管内皮细胞、巨核细胞及血小板中,其由单体最终形成超大多聚体(UL-vWF贮存于内皮细胞
的威贝尔-帕拉德(Weibel-Palade)小体及巨核细胞或血小板的a颗粒中。
ADAMTS-1又称为vWF裂解酶,主要生物学功能为裂解vWF
当内皮细胞受到刺激后(如内皮细胞受损或血小板黏附于内皮细胞时),大量UL-vWF被分泌,并以线样结构黏附于内皮细胞表面,在血流剪切力的作用下,线样的vWF分子伸展并暴露出酶切位点,可被ADAMTS-1切割成分子量较小的多聚体vWF从而防止血栓在微血管中形成。
然而,当ADAMTS-1因基因突变或机体产生针对其自身的抗体,造成其功能缺陷时,UL-vWF则不能被剪切,UL-vWF在血流剪切力的辅助下可以网罗血小板、促进血小板的黏附和聚集,从而引起微血栓的形成而致病。
其他发病机制
VEGF血管内皮生长因子A(VEGF-A具有诱导内皮细胞增殖、血管生成、毛细血管管腔形成和增加毛细血管通透性的作用。
贝伐珠单抗(VEGF-A的单克隆抗体)及舒尼替尼(VEGF受体阻
滞剂)等生物制剂可用于治疗癌症,但也因损伤血管内皮细胞而引起TMA羊的临床表现。
HIV感染:
HIV对毛细血管内皮细胞的直接损伤、引起血管活
性物质的释放、造成凝血系统缺陷及参与炎症反应等机制,均可参与TMA勺发病。
药物:
环孢素A、他克莫司、丝裂霉素、奎宁及噻氯匹定等药物均可引致TMA但机制各有不同。
结缔组织病:
系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及系统性硬化症
等均可以引发TMA
妊娠:
妊娠相关TMA可发生在孕程不同时期,不同时期的发病机制又各有不同。
如先兆子痫可能是由于胎盘在缺氧情况下释放可溶
性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1),后者可以降低循环中VEGF的浓度和活性,从而引起内皮细胞功能紊乱,进一步造成病态妊娠和TMA样损害。
肿瘤:
毛细血管癌栓、凝血与抗凝系统调节紊乱、B淋巴细胞
功能失调等因素都与TMA发病相关。
肿瘤患者进行的放化疗和机会感染也会加重发病。
器官移植:
最常见为异基因造血干细胞移植和肾移植,其相关TMA勺发生与移植排斥反应、抗排异反应药物的使用及各种感染等引起的内皮细胞损伤有关。
恶性高血压:
原发性和继发性恶性高血压可以对内皮细胞造成
直接的机械性损伤而发生TMA
其他:
在一些儿科遗传性疾病,如维生素B12代谢异常、甲基丙二酸尿症患者等中也可见到TMA勺发生。
血栓性微血管病的分类与临床表现
分类
由于血栓性微血管病(TMA临床表现复杂,涉及病因多样,故制定其分类标准显然有助于对该病的诊治。
目前,国际上多采用2006年TMA分类标准[发表于《国际肾脏》
杂志(KidneyInt2006,70:
423)],具体内容如表1。
需要指出的是,该分类标准制定于2006年,而近5年来,学术界对于TMA发病机制的认识又有了突飞猛进的发展,相信对此标准的更新很快就会到来。
病因明确
表1TMA分类标准:
病因相关:
细菌感染(大肠杆菌、侵袭性肺炎链球菌)、补体系统异常(遗传性、获得性)、ADAMTS-1缺陷(遗传性、获得性)、维生素B12缺陷、药物相关(奎宁等)
疾病相关:
人类免疫缺陷病毒(HIV)和其他病毒感染;肿瘤、化疗、放疗;移植:
异基因造血干细胞移植、实体器官移植、钙调素抑制剂;妊娠:
溶血-肝酶升高-血小板减少(HELLP综合征;口服避孕药;结缔组织病:
系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征;肾小球病;胰腺炎;恶性高血压;血管内皮生长因子(VEGF拮抗剂;其他家族遗传病
主要临床表现
TMA在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少,以及微血栓形成所致各脏器供血不足及功能障碍,以神经系统、肾脏
系统及心血管系统受累最为常见。
血小板减少和微血管溶血是TMA勺损伤标志。
血栓性血小板减少性紫癜(TTP)发作时血小板可以降至2X109/ml,而溶血性尿毒症综合征(HUS患者的血小板多在(3~1O)X109/ml。
微血管溶血时,外周血涂片见到〉2%勺破碎红细胞,还可有网织红细胞、乳酸脱氢酶(LDH、间接胆红素和游离血红蛋白的升高、结合珠蛋白的下降等。
经典的HUS主要表现为微血管性溶血、血小板减少和急性肾损伤,肾受累常较为严重;而传统意义的TTP(表2)常在HUS的基础上发生神经系统受累和发热,部分患者主要以神经系统受累为主,表现为头痛、恶心,甚至抽搐和癫痫发作,而肾脏受累可较轻。
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