ctDNA检测用于局部肺癌患者疾病分子残留MRD早期筛查.docx
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ctDNA检测用于局部肺癌患者疾病分子残留MRD早期筛查
Earlydetectionofmolecularresidualdiseaseinlocalized
lungcancerbycirculatingtumorDNAprofiling
CancerDiscovery
IF:
20.010
研究策略及患者入组
Kibuthaveno
研究策略
40例肺癌患者入组,
37例非小细胞肺癌,3例小细胞肺癌;7
例IB期,33例IIJII期;
共计255份血浆样本
(术前基线和疗后不同随访节点)
进行
ctDNA检测,用于患者复发监测研究;
每次取血节点均进行CT/PET-CT检查;
CAPP-Seq(Cancerpersonalizedprofiling-Seq)(128基因、188kb)
基线血浆突变检出
37(93%)例肺癌患者基线期血浆中可检出基因突变,89%腺癌,93%鳞癌,100%其他NSCLC和SCLC;
平均每例患者可检测5个突变,中位突变频率0.62%;高频突变DriverGeneTP53、KRAS、KEAP1、EGFR等;37例患者基线血中共检出211个SNV,18%为drivermutations,82%基因突变检出为Private/Passenger突变;
基线血浆突变检岀相关性因素
代谢肿瘤体积(Metabolictumorvolume)(Pearsonr二0.55,P二0.0004);
肿瘤分期StageIVsIMII(P=0.002);
疗后血浆突变检出■多随访节点
疗后血浆突变检岀
检测37例患者疗后多个随访节点血浆ctDNA,20例(54%)患者至少在一个随访节点中ctDNA检测阳性,这部分患者均复发
(100%);
突变检出分析,35%Drivergenemutation,35%Passengergenemutatio,n30%Both,driver/passengergenemutation均可预测患者复发;
TP53、KRAS、EGFR和KEAP1为高频检出突变基因
P<0001
3\HR=109
•r95%C22X81
36
疗后多随访节点血浆突变检出
疗后/随访血浆(AnyPost・treatmentTimePoint)ctDNA检出与
FreedomfromProgression(无进展期)、Disease-SpecificSurvival
(疾病相关生存率)
疗后血浆ctDNA检出与影像学比较
72%复发患者,ctDNA分子复发早于临床复发(影像学)5.2个月(中位);
临床影像学评估可分为三类,无进展,可疑,复发;37例患者
227次影
像学评估,ctDNA分子检测灵敏度显著高于临床影像学;
StageIIIBNSCLC,影像学检查,可疑,
ctDNA检查,阴性,患
者未复
疗后血浆突变检出・MRDLandMark
IO1«
MRDLandMark(治疗后4个川内血浆样本(firstPost-treatmentblood))
32患者具有疗后4个月内血浆样本,17例患者(53%)MRD
LandMark
ctDNA阳性;
平均每例患者可检测2个mutation,中位突变频率0.20%(50%患者
MRD检出少于术前血浆mutation检出数目);
MRDLandMark
17例MRDLandMarkctDNA阳性患者均复发(100%);仅有一名ctDNAMRD检测阴性患者岀现复发(LUP026);ctDNAMRD检测阴性/阳性两组患者疾病进展及因病致死均有显著差
异;
LUP2M|-<-e
LUP24S
LUPH7卜
LUP2K|—•
LUPO砂■■iup2aitoKJlupoi4|m>k»e
4050
LUP026
Radiologyifiterpcetalion
ctDNAMRD检出阴性;疗后8个月检测ctDNA
阳性;ctDNA检测结果与临床影像学一致
ctDNA检测与CT检测比较
A
Uindmvtc(mo)
JO
P<0001HR<143
n(RECAST)alMRD“ndmarX"
9p•aaa
joIhr・160
MRDLandMark检测与免疫治疗
25
00
Z5CAPP-Seqcodingmutationscorrespondsto>200NSCLCexomecodingmutauons/
75
°2O010002000300040005000
免疫检查点抑制剂
NSCLC患者外显子>200非同义突变,预示免疫检查点抑制剂疗
效较好;癌组织小Panel测序,可以用于推测患者TMB,但是ctDNA
测序与TMB的关系并未证实;
利用TCGA数据库中WES数据与CAPP-Seq数据进行关联分析,
WES与CAPP-Seq具有较好的关联性,且Exome二41*CAPP・Seq;
5例患者WES测序结果显示,测序结果与公式计算结果相符;
MRDLandMark检测意义
疗后单节点MRDctDNA检测意义在于能够及早的预测患者复发,做到早治疗,正确选择治疗方式
MRDctDNA检测,20%患者使用EGFR-TKI药物,33%患者使用免疫疗
法,47%患者使用化疗
Scan2Scan3
患者LUP20,81岁,stageIB,放疗疗效较好,但是3个月后发现脑转移;在MRD节点(疾病进展前),可检出EGFRL858R变异,预示该患者可能
使用EGFR-TKI药物获益
患者LUP238,III期肺鳞癌患者,通过CAPP-SEQ及计算公式,预测全外显子包含331个突变,经一线放化疗,病情完全缓解;MRDctDNA检测阳性,5个月后脑转移;该患者使用免疫疗法可能受益;
结论
检测37例患者疗后多个随访节点血浆ctDNA,20例(54%)
患者至少在一个随访节点中ctDNA检测阳性,这部分患者均复发;
32例接受MRDLandMark血浆ctDNA检测的肺癌患者,94%
(17/18)复发患者MRDLandMark血浆ctDNA检测阳性;
一线治疗后ctDNA检测阳性(分子复发)较临床影像学复发早
5・2个月(中位值);
ctDNA检测结果显示,53%患者疗后TumorBurden较低时使
用EGFR-TKI或免疫检查点抑制剂获益讨论
术后ctDNA检测预测患者复发己在不同癌种中均有报道,本文使用疗后ctDNA检测预测早期局部肺癌复发,灵敏度高于其他癌种及肺癌相关其他研究。
CAPP-seq技术在ctDNA检出中较可靠;
72%患者可检出ctDNA检测分子复发较临床复发早5.2个月,有助于患者TumorBurden及异质性处于较低状态下进行介入治疗,提高患者的预后水平;使用MRDLandmarkctDNA检测对患者进行分层,不同基因型/突变数目患者使用不同治疗方案,实现更精准的治疗;
与TRACERX研究19%肺腺癌患者术前血浆ctDNA检出阳性相比,此研究肺腺癌患者术前ctDNA检出率高达83%,这样的结果可能与此研究入组I期患者较少,且使用CAPP-SeqctDNA检出率显著增高
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