项目书010CB529100类风湿关节炎发病的免疫学机制及其干预策略的研究Word格式文档下载.docx
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一、研究内容
拟解决的关键科学问题包括:
从RA发病过程的各环节,深入探讨RA发病的免疫应答及调控机制,寻找其中关键性分子,为RA早期诊断和免疫干预新策略的研究奠定基础。
本项目将紧密围绕这一关键问题,从RA自身抗原鉴定和特征性修饰特征、RA特异性自身免疫反应及负调控机制、滑膜炎症和骨破坏的新分子机制以及免疫遗传学等方面对RA发病的免疫学机制进行系统研究,并在此基础上,寻找创新性及特异性的RA早期诊断和免疫干预的新方法。
主要研究内容包括:
1.RA相关新型自身抗原鉴定及修饰特点研究:
在前期组学基础上,对本团队已经发现的新RA自身抗原进行表位功能、HLA-DRB1结合特性、T细胞活化、关节炎诱导能力等实验研究,并对这些新抗原的翻译后修饰特征以及修饰后抗原功能的改变进行系统分析,从分子、细胞、动物、RA患者外周血等不同层面阐述上述新抗原在RA中的致病作用,使RA发病机制研究在分子水平上取得突破性进展。
2.RA的自身免疫应答机制研究:
本项目组长期从事RA自身免疫应答机制研究,在成熟的免疫学研究平台基础上,对抗原特异性T细胞的自身免疫应答机制进行深入研究,以项目组前期工作发现的新抗原为模型,系统探讨抗原特异性T细胞抗原表位诱导的T细胞活化、新发现的T细胞表面分子免疫应答调控机制等原创性研究,为RA自身免疫应答新机制研究提供重要实验依据。
3.RA相关炎症及免疫损伤机制:
在前期原创性研究基础上,从滑膜炎症的启动、进展及骨破坏等不同阶段,在分子、细胞及一系列基因敲除动物层面,利用抗体阻断、RNA干扰和基因转染等方法深入研究Th17与滑膜细胞的相互作用,系统阐述Th17细胞调控滑膜炎症和骨破坏的分子通路,为发现RA相关炎症及免疫损伤的新机制,寻找RA新型治疗靶点提供依据。
4.RA细胞免疫负调控机理研究:
调节性T细胞、间充质干细胞等具有抑制功能的免疫细胞和小分子是近年来新发现的自身免疫负调控的重要靶标,在RA中的功能及作用机制研究还刚起步。
本项目组前期对上述负调控机制在RA中的作用进行了大量研究。
在前期工作基础上,本项目利用我们独有的转基因动物平台和充足的临床样本来源,对不同亚型调节性T细胞在CIA及RA患者发病过程数量和功能的异常以及免疫负调控机制、间充质干细胞对CIA及RA患者T细胞活化的抑制作用进行了深入探讨。
并在前期芯片筛选结果基础上,对我们发现的新的RA相关小分子进行研究,探讨其对各种免疫细胞增殖和分化功能以及胶原性关节炎发生发展的影响。
上述新型免疫负调控机制的深入研究将为RA免疫干预策略提供新的靶向。
5.RA易感基因及早期诊断靶标研究:
本团队已经建立了先进的RA遗传易感性研究平台,本项目从RA易感基因鉴定、单核甘酸多态性和拷贝数多态性分析等层面对RA发病的免疫遗传学机制进行系统研究,进一步大样本分析前期发现的RA易感基因的遗传特性和致病机制。
除了易感基因可做为诊断靶标外,本研究团队前期工作发现的一系列血清蛋白或抗原,甚至小分子等均可做为新型诊断靶标用于RA临床,本项目将对上述新的血清蛋白标志分子或抗原进行大样本研究,为其用于临床诊断靶标提供重要实验依据。
6.RA干预新策略的研究:
本项目组成员既往围绕上述RA发病的各环节进行了大量的原创性研究。
在前期研究基础上,本项目利用独有的一系列转基因动物模型,从RA自身免疫反应的启动、调控、炎症反应及骨破坏等四个关键环节设计免疫干预策略,并进行体内实验,以传统缓解病变抗风湿药(DMARDs)为对照,对不同环节的免疫治疗方法的疗效及机制进行系统研究,为RA临床治疗靶向研究提供新的思路。
上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题,从RA的自身免疫应答启动、异常免疫应答及炎症和组织破坏等不同阶段深入探讨RA发病的免疫学机制,并对RA临床诊断新靶标和免疫干预新方法进行研究,是各课题密切关联的系统性的基础和临床基础研究工作,基础与临床有机结合,有望全面系统地阐述RA发病各环节的关键性分子,并使我国RA的创新性研究达到国际前沿水平。
二、预期目标
本项目的总体目标:
在本项目组已有的前期工作成果和基础之上,针对RA发病的不同环节,探讨RA易感基因、自身抗原特征、自身免疫反应及免疫调控机制、炎症和骨破坏发生发展机制,极大推进RA致病的免疫学机制的认识,形成新的RA免疫致病机制理论;
通过早期诊断靶标及免疫干预方法的研究,解决RA早期诊断和免疫干预方法中的关键问题,使我国RA的基础研究和临床诊断与治疗上形成自己的特色,达到国际水平。
五年预期目标:
1.系统分析前期工作中新发现的RA易感基因、特征性SNP和CNP基因位点在中国人群RA患者中的遗传易感性,并对其参与致病的免疫遗传学机制进行阐述。
2.对项目组前期工作发现的一系列RA自身抗原,利用项目组成熟的表位功能研究和抗原修饰平台,这些新抗原的致病机制进行系统研究,在此基础上探索其临床应用价值。
3.系统分析RA特异性修饰抗原特征及致病机制,为其临床应用提供理论依据。
4.系统分析新发现的自身抗原特异性T细胞表型和功能特征。
5.阐述抗原表位结构、T细胞表面糖表位及其他表面分子对自身反应性T细胞应答的调控机制,探讨其临床应用价值。
6.阐明各调节性T细胞亚型在RA免疫负调控中的作用,为其临床应用奠定基础。
7.探讨间充质干细胞对RA免疫负调控中的作用机制,探索新的RA免疫干预策略。
8.探讨一系列小分子参与RA自身免疫反应负调控的分子机制。
9.阐明RA炎症启动、进展和骨破坏过程中免疫细胞与滑膜细胞之间的相互作用及其分子机制。
10.探讨RA特异性生物标志分子用于临床诊断靶标的意义。
11.探讨一系列针对RA发病不同环节的新的免疫干预策略,在RA动物模型中观察其疗效,并探讨其作用机制。
12.研究成果预期在国内外风湿病和免疫学专业期刊上发表一系列高水平论文,包括SCI收录文章。
13.对有临床应用前景的研究结果申请相关专利。
14.人才培养:
计划培养学术水平高、创新能力强的中青年学术骨干6-12名,博士后、博士和硕士研究生20-40名,为RA标志性分子和发病机制的基础和临床研究形成一支具有国际影响力的高水平研究队伍。
三、研究方案
(一)总体研究思路:
RA是一种复杂性状疾病,多种关键性因素在RA发病过程的多个环节发挥重要作用,因此,必须从RA发病的各环节进行深入系统的研究,才能使其发病机制得到充分认识。
在综合本团队及国外实验室的最新研究进展基础上,我们以遗传因素作用下,致病抗原启动异常自身免疫应答,进而造成关节炎症及骨破坏这一RA发病的核心途径为主线,对RA发病各环节参与致病的关键分子及机制进行系统和全面的研究。
其中对RA易感基因等RA发病的免疫遗传学机制研究对于阐明RA的遗传特性和基因早期诊断及免疫干预策略研究具有重要意义。
自身抗原的识别和结合是RA发病的启动阶段,寻找新的特异性自身抗原及翻译后修饰的致病机制研究是解释RA发病机制的根本途径。
自身反应性T细胞的功能及免疫调控是连接自身抗原始动和炎症效应阶段的桥梁,是RA病理免疫反应的核心,深入探讨其作用机制,是RA发病机制研究必不可少的组成部分。
而炎症和骨破坏作为上游免疫反应导致的直接致病效应,在RA发病机制中具有重要作用,是发病机制上游环节致病作用的验证,也为新的免疫干预策略提供最直接的证据,因此,对炎症和骨破坏启动及进展过程的分子机制研究十分重要。
在上述RA发病的新的免疫学机制研究基础上,我们将从RA发病的不同环节,充分把握本团队的创新性和突破性,对RA早期诊断和免疫干预新策略进行深入研究。
以下是总体研究思路:
—学术思路图解——
(二)技术路线:
根据以上学术思路,以解决RA发病过程中的自身免疫启动、异常免疫应答、炎症和组织破坏等各环节存在的关键性问题为出发点,分别从自身抗原鉴定及修饰特点、自身免疫反应机制、炎症和免疫损伤机制、RA免疫负调控机制、易感基因及早期诊断靶标以及免疫干预新策略等6个方面系统阐述RA发病机制,为RA早期诊断和免疫治疗提供新的靶标。
以上6个方面的技术路线如下:
1、RA相关新型自身抗原鉴定及修饰特点研究
2、RA的自身免疫应答机制研究
3、RA相关炎症及免疫损伤机制:
4、RA细胞免疫负调控机理研究:
5、RA易感基因及早期诊断靶标研究:
高通量Solexa分析
蛋白组学鉴定
RA特异性血清标志分子
RA差异miRNA谱
6、RA干预新策略的研究:
(三)可行性分析:
1.前期工作基础:
1)团队内前期取得了大量研究成果,本项目是对这些原创性研究的进一步深入和转化,保证了项目预期目标和研究方案的可行性。
2)团队内长期的广泛合作为项目顺利进行奠定坚实的基础,可使各课题间的密切联系得以实现。
2.学术队伍:
1)高水平的学术带头人保证了项目研究方向的准确性和研究方案的可行性。
2)团队包括了多名长江学者、跨世纪优秀人才、国家杰出青年、百人计划、北京市科技新星等优秀科研人才,长期从事RA临床和基础研究,并具备实施大型科研项目的能力。
3)结构合理的优秀科研团队保证了研究方案的顺利实施:
优秀的中青年学术骨干,具备良好的大型科研课题实施的工作能力,掌握实验涉及的所有先进技术,保证了项目的实施和技术问题的解决。
3.临床特色:
本项目的实施需要大量临床标本,本项目具有丰富的临床资源保证了项目的顺利进行,国际一流的临床学者参与,保证了研究方向和解决的关键问题切实符合临床需要,临床应用具有可行性。
4.实验平台:
1)所在实验室既有教育部创新团队、教育部临床免疫重点学科,又有卫生部重点实验室、211重点学科,实验室装备先进,技术力量雄厚,保证了实验需要的所有技术平台,实验技术在国内处于领先水平。
2)具备课题实施需要的所有大型仪器。
3)具备免疫干预方法评价的一系列特有的转基因动物模型。
(四)创新点与特色:
1.提出了新的科学问题:
本项目围绕RA自身免疫启动、异常免疫应答、炎症和组织破坏及干预策略等发病和治疗的关键环节进行研究,研究方向具有创新性和突破性研究,对RA新的分子机制及相关分子的探索具有重要意义。
2.原创性研究基础上的新层面的进一步研究:
6个课题均在团队大量前期研究基础上进行,是针对团队前期发现的RA新易感基因、新抗原和新型调控分子的作用及致病机制的系统研究,具有很强的原创性,能够创造一系列具有自主知识产权的新型临床诊断和免疫干预新方法,具有重大的理论和临床应用价值。
3.高起点的新的实验平台:
本项目利用我们独有的一系列转基因动物模型进行RA新的调控分子在动物体内的调控机制研究,实验涉及本课题组建立的IL-33转基因鼠、FOXP3/IL-10报告转基因鼠、RA易感HLA-DRB1*0405转基因鼠等,这些动物模型均为本团队自建或合作构建,为本团队独有,利用这些实验动物模型,将对阐述常规实验无法进行研究的新机制具有重要作用。
4.创新的研究方法和原创性结果:
本团队成员在糖组学、抗原表位组学等前沿学科均有原创性研究,在抗原糖基化修饰方面建立了新的糖蛋白合成方法,在抗原表位功能研究方面创立了一系列新的表位预测和实验检测方法,这些先进方法与丰富的临床资源相结合,保证了本项目应用基础研究的创新性研究成果。
(五)课题相互关系及设置:
各课题间相互关系
本项目拟从RA发病机制各环节的关键问题出发,以
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- 项目 010 CB529100 类风湿 关节炎 发病 免疫学 机制 及其 干预 策略 研究
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