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肿瘤发病机制分子水平
Keywords:
tumorpathogenesisthemolecularlevel
前言
肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。
学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
良性肿瘤对机体的影响较小,主要表现为局部压迫和阻塞症状,其影响主要与发生部位和继发变化有关。
若发生在重要器官也可产生严重后果。
如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。
颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。
良性肿瘤的继发性改变,也可对机体造成不同程度的影响。
肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。
恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快,浸润破坏器官的结构和功能,并可发生转移,因而对机体影响严重。
恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外,还可有发热、顽固性疼痛,晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。
统计结果显示:
每年,全世界死于癌症的患者约700万;
中国约有260万,还有200万新发肿瘤病例。
我国癌症发病所呈现的新特点是:
上消化道癌症居高不下,这些是发展中国家的普遍高发的癌症;
肺癌、结直肠癌及乳腺癌等迅速上升,这些是发达国家的高发癌症。
近年来,男性肺癌发生率上升了159%,女性上升122.6%。
20世纪70年代、90年代和21世纪初,每年死于癌症的人数分别为70万、117万和150万。
目前,全国因癌症死亡人数已在各类死因中位居第一,每死亡5人,即有1人死于癌症。
我国农村地区癌症死亡率上升速度明显高于城市,癌症高发区也多分布在农村和西部地区。
癌症已经成为我国农民因病致贫、因病返贫的重要原因。
癌症在中国已成为最大的公共卫生问题。
一、TGF-β1和p15与外阴癌变的关系
佟欣的一个研究[1]采用realtimePCR及免疫组化方法研究TGF-β1和p15基因在外阴鳞癌、外阴上皮内瘤样病变及正常外阴皮肤中的表达,并通过统计学处理,探讨它们与外阴癌变之间的关系。
得到了以下结论1.TGF-β1的表达可能与外阴癌变的过程有关,与外阴鳞状细胞癌的临床分期和病理类型无关。
2.p15的表达缺失可能与外阴鳞状细胞癌的发生有关。
3.TGF—D1和p15在外阴鳞状细胞癌组织中的表达具有正相关性,提示在外阴癌发生过程中二者可能具有协同性抑制作用。
二、Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制
苏宁的一个研究[2]用了细胞培养及处理,质粒扩增,RT-PCR检测CD24
mRNA水平、蛋白印迹法(Western
blotting)、细胞免疫荧光、免疫共沉淀、细胞侵袭实验、免疫组织化学(SABC法)等实验方法,结果均经SPSS
13.0软件统计分析后,得出了SW480细胞过表达CD24后可激活Lyn、ERKl/2和p38;
抑制Lyn的活性后,由CD24所诱导ERKl/2的活性亦受到抑制;
CD24siRNA和PP2抑制剂对由CD24所诱导Lyn、ERKl/2的激活具有协同抑制作用;
D24与Lyn及Lyn与ERKl/2之间的存在直接相互作用;
调节CD24的表达可引起Lyn在细胞中的转位;
CD24通过激活Lyn而调节肠癌细胞的侵袭能力。
本研究提示CD24和Lyn在结直肠癌的侵袭过程中起着十分重要的作用,它们可能可以作为结直肠癌靶向治疗的潜在靶点。
三、siRNA对乳腺癌特异性基因BCSG1表达影响及与S100A4、ETS1、VEGF、CD105基因表达关系
申培红的研究[3]采用免疫细胞化学SP法及RT-PCR法检测各组细胞中BCSGl蛋白及mRNA的表达,采用免疫组织化学SP法检测各组BCSGl、S100A4,Etsl、VEGF及CDl05蛋白的表达,这个研究证明了对乳腺癌细胞系MCF7的种植瘤,分别进行RNA干扰VEGF、WTl、KDR等指标均可达到抑制乳腺癌种植瘤生长的作用。
总之,从体外和体内实验结果表明,应用RNAi技术科特异性抑制乳腺癌。
BCGS-I基因的表达,抑制肿瘤生长及肿瘤细胞浸润转移,从而为分子靶向治疗乳腺癌提供了新思路。
四、白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究
钱年凤的一个研究[4]旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和分子流行病学相结合的手段,采用病例对照研究方法,对血浆白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)水平以及相关基因多态性的单独或联合与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究,研究结果为1.在对IL-1B各基因型的研究中发现IL-1BT-31C、C-511T的多态改变单独或联合与中国人群宫颈癌遗传易感性有关,这两个位点的多态改变可能会增加中国人群宫颈癌的发病风险。
2.携带IL-1BT-31C、C-511T变异等位基因同时伴有血浆高IL-1β血症罹患宫颈癌的风险显著增加。
3.IL-1RN各基因型及合并基因型在宫颈癌病例和对照组中的频率分布没有显著性差异,没有发现IL-RN基因多态性在各分层特征中与宫颈癌的易感性有显著的关联。
4.宫颈癌患者的血浆IL—1β水平显著高于正常对照,且随着体内血浆IL-1β水平的升高,其与宫颈癌发病风险之间的关联呈现一个显著的剂量.效应关系。
血浆IL.1p水平与皿一1B.31C等位基因在宫颈癌的发病风险上呈现一个显著的相加交互作用。
这个发现对于进一步阐明宫颈癌的发病机制扣发现与我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具有重要的理论和实践意义。
五、trop2与肿瘤
Trop2是细胞表面的糖蛋白,已有多个研究表明它的高表达与肿瘤的发生与恶化有直接关系,比如TROP2基因高表达提示其参与了胃癌的发病过程,并可能与胃癌转移发生相关[5],Trop2高表达与OTSCC的发展及恶性程度有关,可作为临床预后危险因素之一,也可作为靶向治疗OTSCC的潜在靶点[6]。
有一个研究[7]就探索了Trop2高表达引起肿瘤的机制是通过激活ERKMAPK途径。
MAPK,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
研究证实,MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内,在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。
这个研究表明mTrop2的表达显著增加了在低血清浓度、迁移的疫源地形成和锚固独立成长下的肿瘤细胞增殖。
这些体外特性的改变增加了在皮下和原位胰腺癌小鼠模型中肿瘤的增长,也导致肝癌的转移。
mTrop2的表达通过增加细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的水平以及抑制P27来增加磷酸化ERK1/2的水平从而介导细胞周期进程。
ERK的激活也在过度表达人类Trop2的人类胰腺导管上皮细胞和结直肠腺癌的细胞里被观察到。
这些发现证明了在癌症细胞中由mTrop2表达介导的一些致病效应,还证明了mTrop这个细胞表面糖蛋白作为目标分子的重要性。
这项研究还提供了第一个由Trop2激活的分子信号通路,这个信号通路对癌症细胞生长和生存有重要意义。
总结
从以上可见肿瘤的发生与多种分子的异常表达有关,如trop2、CD24、IL-1β、TGF-β1和p15等的异常表达都有可能引发肿瘤。
有很多研究[8-13]发现了某种分子表达的异常与某种肿瘤的发生有关,这些发现对肿瘤的临床诊断有意义。
但是对为何那种分子的异常表达会伴随肿瘤的发生的研究做的还不够,当然已经有一些学者做过相关研究了[14,15],但是还没得到验证,如前面提到的Trop2高表达引起肿瘤的机制是通过激活ERKMAPK途径,这个研究的实验对象是小鼠,这个是从小鼠模型得到的结果推到人的,这还有待进一步证明才能完全可信。
另外研究者对分子的异常表达会引起肿瘤的研究,大多都是局限在某分子对一种肿瘤的影响,我们觉得这个是不够的,应该找出各种肿瘤分子水平上发病机制的共通点,这样对人类应该会很有用。
好多的论文里都提到引发肿瘤的机制的关键一步是激活了ERK,于是我们想应该可以从ERK入手探索肿瘤的发病机制。
另外计算方法的改进[16][15]也会有利于我们的探索,所以要用更好的计算法。
参考文献
[1]佟欣,TGF-β1和p15与外阴癌变的关系研究,2013,中国医科大学:
辽宁.
[2]苏宁,Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制,2011,南方医科大学:
广州.
[3]申培红,siRNA对乳腺癌特异性基因BCSGl表达影响及与S100A4、ETSl、VEGF、CDl05基因表达关系的研究,2011,郑州大学:
河南.
[4]钱年凤,白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病学研究,2008,南京医科大学:
南京.
[5]欧文胜等,TROP2基因mRNA在胃癌组织中的表达及其意义.医学临床研究,2009.9(26):
第1690-1692页.
[6]卢军等,Trop2在舌鳞癌中的表达及其意义.交通医学,2011(05).
[7]Cubas,R.,etal.,Trop2expressioncontributestotumorpathogenesisbyactiva
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- 关 键 词:
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