新药发现和发展的新途径:天然产物的生物合成和组合生物合成研究(ppt-29)优质PPT.ppt
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新药发现和发展的新途径:天然产物的生物合成和组合生物合成研究(ppt-29)优质PPT.ppt
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遗传背景相对简单,细胞内DNA重组技术手段相对成熟。
0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,22.5(kb),StructureGene,ResistanceGene,RegulatoryGene,天然底物,吸收,合成,天然代谢产物,输出,调节,环境因素,_,代谢途径酶催化反应,天然产物的次生代谢(生物合成)途径,信号传导竞争拮抗环境适应,抗性和耐药机制,微生物生物化学问题:
次生代谢途径存在哪些生化反应?
生化反应的酶学机制是什么?
生化反应如何协作参与抗生素形成?
微生物遗传学问题:
连续的酶催化反应如何调控?
生物体如何逃避抗生素对自身的伤害?
插入,置换,缺失,药物,组合生物合成基因库,重组微生物库,“非天然”天然化合物库,生物合成基因簇,不同来源的生物合成基因,微生物,组合生物合成:
次生代谢途径的遗传修饰与化学结构的多样性,PCR获得PKS或NRPS基因片段,突变株,遗传转移系统,探针,发酵检测,基因文库,生物合成基因簇的克隆,酶学反应、调控和抗性机制等,次生代谢生物合成途径的建立,代谢途径的遗传修饰应用于新药发现和发展,组合生物合成,微生物学,分子生物学,遗传学、生物化学和化学,研究策略,出发点!
核心!
应用!
目标!
目前拟开展研究的课题:
新型聚酮和聚肽类抗生素的次生代谢生物合成研究,Nacathiacin:
Anti-bacteria,SanglifehrinA:
Immunosuppressant,TetrocarcinA:
Anti-tumor,Chlorothricin1:
Anti-bacteria,AzinomycinB:
Anti-tumor,SaframycinA:
Anti-tumor,例一:
聚酮类Spirotetronate抗生素的生物合成研究,ProducedbyStreptomycesantibioticusT99;
Antibioticactivity:
againstgram-positivebacteria(Inhibitorofpyruvatecarboxylase);
Cholesterolbiosynthesisinhibition.,ProducedbyMicromonosporaChaldeaKY11091;
*AnticancerActivity*AntibacterialActivity,以T-ALL和B-CLL肿瘤模型的细胞凋亡实验表明,TC-A可能诱导一条新的细胞信号传导途径。
PKS聚酮类:
E2A3A4A5A6E3LMD1D2/D3/D4/36,-3-2-10C7B1B4B2B3/H/B5/B6/C5/C4/C3/I/JF1GF2/KC2C1C6E1A1A2,Chlorothricin生物合成基因的克隆,35Enzymes!
51Reactions!
Chlorothricin的次生代谢生物合成途径,Jia,X.+;
Zhao,Q.+;
Tian,Z.;
Tang,G.*&
Liu,W.*+.Chem.&
Biol.submitted.刘文,唐功利,贾新颖。
Patentnumber:
200510027456.8.,Chlorothricin生物合成代谢途径中的生化问题,重复使用(Iterative)TypeIPKS的生物化学机制;
特殊3C单位的生物合成途径;
催化DielsAlder反应的新型天然酶的发现;
BaeyerVilliger单加氧反应的酶学机制和在有机合成中的应用;
糖苷转移酶的定向进化,Liu.W.etal.Chem.Biol.2005,12,1;
Gaiser,S.etal.J.bacteriol.1997,179,6271;
Aherlt,J.etal.Science2002,297,1173.,生物化学研究内容一:
IterativeTypeIPKS负责芳环类聚酮化合物的生物合成的特例,Orsellinicacid,Naphthoicacid,KS,AT,DH,ACP,KS,AT,DH,ACP,KS,AT,DH,ACP,KR,KS,AT,DH,ACP,KR,AviM,CalO5,NcsB,ChlB1,Orsellinicacid,Naphthoicacid,Methylsalicyclicacid,AVI,CAL,NCS,CHL,生物化学研究内容一:
IterativeTypeIPKS,Shao,L.;
Qu,X.;
Jia,X.;
Zhao,Q.;
Tang,G*.&
Liu,W*.Mol.Microbiol.Manuscriptinpreparation,生物化学研究内容一:
IterativeTypeIPKS运用PCR手段直接克隆IterativeTypeIPKS的方法建立,NcsB,AziB1,ChlB1,CalO5,AviM,生物化学研究内容一:
IterativeTypeIPKS,需要解决的科学问题:
1.决定KR选择性还原的因素;
2.决定聚酮中间产物长度的因素;
3.与典型TypeIPKS在催化机制上的区别。
010.020.030.0min,1000,1000,1000,mAU,UVat222nm,WT,ChlD3mutant,chlD4mutant,生物化学研究内容二:
特殊3C单位的生物合成途径,Jia,X.+;
Liu,W.*+.Unpublished.,生物化学研究内容三:
BaeyerVilliger反应在有机合成中的应用,chlE1orchlE3,chlE1andchlE3的异源表达;
体内敲除对功能的证实;
对于TC-A的体内转化;
有机合成领域应用的尝试。
ChlF1:
TetR家族调节蛋白;
ChlF2:
双因子家族调节蛋白。
7个转录调节单位!
核心问题:
ChlF1和ChlF2如何途径特异性地控制CHL生物合成基因的协同表达。
微生物遗传学研究内容:
CHL生物合成的调节和抗性控制,ChlG:
运输转移蛋白矛盾问题:
大量CHL产生后仍然存在于细胞内!
CHL抗感染机制:
丙酮酸羧化酶,核心问题:
CHL产生菌如何避免存在于体内的CHL细胞毒性。
组合生物合成的遗传基础:
基因-蛋白酶-化学结构,E2A3A4A5A6E3LMD1D2/D3/D4/36,-3-2-10C7B1B4B2B3/H/B5/B6/C5/C4/C3/I/JF1GF2/KC2C1C6E1A1A2,1,1,2,3,5,512.520.027.5min,1000,mAU,UVat222nm,WT,SD,chlD4mutant,chlB6mutant,1:
Chlorothricin(CHL),2:
dechloro-CHL,3:
demethylsalicycloyl-CHL,1000,1000,1000,CHL生物合成途径的遗传修饰:
新型结构类似物的获得,13,Jia,X.+;
Liu,W.*+.Unpublished.,揭示组合生物合成的天然途径,例二:
抗肿瘤生物碱类抗生素SaframycinA的组合生物合成研究,Safracin,SaframycinA,Ecteinascidin743,Producedby:
PseudomonasFluorescensA2-2,Producedby:
Streptomyceslavendulae,Producedby:
MarineTunicate,ID50=0.2-0.6nM,NRPS聚肽类:
ORF:
13579111315171921232527293133,02468101214161820222426283032,Sac:
JIABCDEFGH,GeneClusterofSaframycinAFromStreptomyceslavendulae,GeneClusterofSafracinFromPseudomonasflurescensA2-2,MolecularMicrobiology2005,56,144-154,Li,L.+;
Deng,W.+;
Song,J.;
Liu,W*+.unpublished.,Streptomyceslavendulae菌中SaframycinA的生物合成途径,Sac:
JIABCDEFGH,(ORF:
8916171819212230),P2P1,ORF:
121333111/10,+,Safracin,SaframycinA,组合生物合成:
在Safracin产生菌P.flurescensA2-2中重组Sfm-A的生物合成途径,Li,L.+;
Liu,W*+.unpublished.,ORF:
121333111/10,+,+,Safracin,SaframycinA,+,Ecteinascidin743,微生物生产海洋来源药物的体系模拟:
在微生物中重组Ecteinascidin743的生物合成途径,Ecteinascidin743:
PharmaMar公司,III期临床;
来源:
1吨海鞘(Tunicate)只能提取1gET743。
抗生素次生代谢生物合成途径,新型抗生素,组合生物合成,微生物学分子生物学遗传学生物化学,化学,从生物合成基因为出发点;
2.综合运用生物学和化学的研究手段;
从基因和生物化学两个层次系统解决微生物体系中次生代谢的问题;
组合生物合成,策略:
方法:
内容:
应用:
化学:
李磊(2002级,已转博)贾新颖(2002级,已转博)邓玮(2003级)黄丽娟(2003级)丁莹(2003级),生物学:
赵群飞(硕士,微生物学、分子生物学)劭雷(2004级,博士生,生化药学)徐飞(2004级,硕士生,分子生物学)张宜平(2004级,硕士生,微生物学),致谢,国家自然基金委面上青年项目:
20402022国家自然基金委“优秀研究群体”:
20321202中国科学院“百人计划”引进国外杰出人才项目中国科学院方向性项目:
KGCX-SW-209上海市科委基础研究重点项目:
04JC14082上海市科委“交叉领域创新团队专项”:
04DZ14901上海市科委“启明星
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