题目 不同聚合度聚组氨酸的合成及其表征Word文档格式.docx
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靶向制剂亦称靶向给药系统,是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统。
研究证实,聚组氨酸是一种阳离子型的酸敏性聚合物,人体的正常组织pH约为7.4,而肿瘤组织pH在6.4-6.8之间,肿瘤内的这些酸性环境可以作为靶向信号,为癌症的靶向治疗提供新的途径。
本实验拟采用组氨酸为起始原料,先与氯甲酸苄酯反应,生成化合物L-1(2-((苄氧基羰基)氨基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸),然后再与2,4-二硝基氟苯反应,生成L-2(2–((苄氧基羰基)氨基)-3-(1–(2,4-二硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)丙酸),通过液质联用(LC-MS),超导核磁共振仪等确证化合物L-1,L-2的结构。
L-2与氯化亚砜反应,生成L-3(4-((1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-5-基)甲基)恶唑烷-2,5-二酮),最后通过聚合反应得到不同聚合度的肿瘤靶向聚组氨酸材料。
关键词:
靶向制剂;
pH酸敏;
聚组氨酸
Synthesisandcharacterizationofdifferentdegreeof
polymerizationofpolyhistidine
Abstract
Targetingagentisalsoknownastargeteddrugdeliverysystem,whichcanselectivelycarrydrugtothelesion.Thelesionisoftenreferredtothetargetsite.Somestudiesconfirmedthatthetumortissuewasacidic,pHat6.4-6.8,whilehumanbody'
snormaltissuepHisabout7.4.Theseacidicenvironmentwithinthetumorcanbeusedastargetsignal,toprovideanewwayfortargetedtherapyofcancer.
Inthisstudy,weusedhistidineasthestartingmaterial.FirstitreactedwithbenzylchloroformatetogeneratecompoundL-1(2-((benzyloxy-carbonyl)amino)-3-(1H-imidazole-5--)propionicacid),andthenreactedwith2,4-dinitrofluorobenzenetogainthecompoundL-2(2-((benzyloxycarbonyl)amino)-3-(1-(2,4-dinitrophenyl)-1H-imidazole-5--)propionicacid),ThestructureofcompoundsL-1,L-2wasconfirmedbyliquidchromatography-massspectrometry(LC-MS)andnuclearmagneticresonance(NMR)andfinally,thereisareactionbetweenL-2andthionylchloridetoproduceL-3(4-((1-(4-nitrophenyl)-1H-imidazole-5--yl)methyl)eviloxazolidine-2,5-dione).Attheend,weexpecttoobtainadifferentdegreeofpolymerizationoftumortargetingpoly-histidinematerialsthroughpolymerizationreaction.
Keywords:
targeteddrugdelivery;
pHsensitivity;
polyhistidine.
绪论
据世界卫生组织(WHO)统计,65亿世界人口中,每年有1000万人患上癌症,而死于癌症人数约500万,每6秒钟有一人死亡。
占全球死亡人数的13%!
我国每年新增癌症患者180万,死亡140万,平均每3分钟就有1人死于癌症,而且癌症的发病率呈急剧上升趋势。
据《文汇报》报道,在过去20年的时间内,我国癌症发病率上升69%,死亡率增长了29.4%。
从我国来看,去年癌症新增病例人数约为139万,占世界癌症发病总数的17%,基本接近1/5,癌症现已成为仅次于心血管病的第二大杀手。
因此近半个世纪以来攻克肿瘤一直是各国政府与科研、医疗机构的主要任务之一。
化学治疗是目前肿瘤治疗的重要方法之一,但是存在两大问题:
一是药物的毒副作用,接受化疗的癌症病人往往出现白细胞、红细胞及血小板数量的减少、恶心、呕吐及脱发等副作用,甚至危及生命;
二是肿瘤(癌细胞)的耐药性,尽管大多数癌症病人在化疗初期对药物有所反应,但最终肿瘤的耐药性往往会导致化疗失败、病人死亡。
如何利用药物的输送手段提高药物的肿瘤靶向性能,并克服肿瘤细胞的耐药性一直是肿瘤药物输送研究者面临的挑战。
靶向制剂亦称靶向给药系统(Targetingdrugdeliverysystem,TDDS),是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统,病变部位常被形象的称为靶部位,它可以是靶组织、靶器官,也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位,而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间,以便发挥药效,成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解四个要素。
与注射剂,片剂等普通制剂比较,由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的重视[1,3,5]。
目前,研究者们对多种肿瘤药物靶向输送技术[8]进行了广泛的研究。
靶向制剂的分类:
按部位有到达靶组织或靶器官的靶向制剂,到达特定细胞的靶向制剂,到达细胞内特定靶点的靶向制剂;
按方法有被动靶向制剂载体(如脂质体,乳剂,微囊或微球,纳米囊和纳米球),主动靶向制剂载体(如修饰的药物载体,载药物体);
物理化学靶向制剂(如磁性微球制剂,热敏感制剂,pH敏感靶向制剂,栓塞性微球制剂)。
研究证实,肿瘤组织血供减少导致氧分压降低,乳酸等酸性产物大量蓄积,肿瘤内pH值降低。
针对这一特点,以肿瘤pH为靶标的智能靶向制剂概念应运而生。
聚组氨酸是一种阳离子型的酸敏性聚合物[9,16,17],为卷曲状,可包埋药物,同时具有良好的生物相容性。
就氨基酸材料而言,他是人体所必需的氨基酸之一,能自行降解代谢被机体吸收和排泄,具有其他材料不可比拟的优点;
其次,具有多个活性基团位点,聚合后任然保留某些活性基团,这些活性基团为材料的功能化设计提供了条件。
如生物载药体,其主要目的是保护并运载生物活性物质或细胞进入生物体内发挥一定的功能。
最后,组氨酸具有酸敏特性,结合其生物相容性可以为癌症的靶向治疗提供新的途径。
综上所述,我们选用聚组氨酸为载体[2,4,6,7],再通过化学键合使聚乙二醇与聚组氨酸结合,制备聚组氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物胶束,以期能制备灵敏响应肿瘤细胞pH值的靶向制剂。
1研究的目的和意义
1.1研究的目的
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病,目前肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗),但是在很大程度上仍然以化学治疗为主要。
尽管临床上已经有许许多多的抗肿瘤药物,但是目前抗肿瘤药物仍然存在毒副作用大,活性低等缺点。
如果可以将抗肿瘤的药物包裹于具有肿瘤靶向性的载体上,直接释放于肿瘤组织中,可以减少药物在正常组织的分布,增加药物在肿瘤组织中的浓度,提高药物活性,达到降低药物对机体的毒副作用。
人体的正常组织pH约为7.4,肿瘤组织的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸,导致肿瘤组织呈弱酸性,pH在6.4-6.8之间。
聚组氨酸是一种阳离子型的酸敏性聚合物,成卷曲状,可以将有活性的药物包埋其中,担当栽药体,而肿瘤内的这些酸性环境可以作为靶向信号,致使聚组氨酸的结构发生改变,由卷曲状态变成伸展状态,可将聚组氨酸所载的抗肿瘤的药物释放于肿瘤组织中,减少了抗肿瘤药物在正常组织的分布,增加药物在正常组织的分布,从而达到降低毒副作用、提高活性的目的。
因此,我们研究不同聚合程度的聚组氨酸及其表征,更进一步的研究靶向制剂的栽药体。
1.2研究的意义
首先,聚组氨酸是一种阳离子型的聚合物,具有良好的生物相容性,就氨基酸材料而言,它是人体所必需的,能自行降解代谢被机体吸收和排泄,具有其他材料不可比拟的优点;
其次,组氨酸是人体必需氨基酸之一,具有多个活性基团位点,聚合后仍然保留某些活性基团,这些活性基团为材料的功能化设计提供了条件,如生物载药体,其主要目的是保护并运载生物活性物质或细胞进入生物体内发挥一定的功能;
因此,研究不同聚合度的聚组氨酸的合成[13,14,15]及其表征具有极为深远的意义。
2实验部分
2.1试剂与仪器
2.1.1主要试剂
无水甲醇
分析纯
天津市富宇精细化工有限公司
无水乙醇
石油醚
乙酸乙酯
二氯甲烷
1,4-二氧六环
天津市福晨化学试剂厂
四氢呋喃
天津市科密欧化学试剂开发中心
三乙胺
天津市河东区红岩试剂厂
丙酮
冰乙酸
氨水
吡啶
天津市巴斯夫化工有限公司
无水硫酸钠
天津市天力化学有限公司
二苯甲酮
化学纯
天津市博迪化工有限公司
氢氧化钠
天津市津北精细化工有限公司
碳酸氢钠
无水氯化钙
茚三酮
氯化亚砜
无水乙醚
利安隆博华医药化学有限公司
L-组氨酸
化学试剂
京东化成工业株式会社
2,4-二硝基氟苯
成都格雷西亚化学技术有限公司
氯甲酸苄酯
盐城市华大化工有限公司
柱层析硅胶
化学级
青岛海洋化工厂分厂
2.1.2主要仪器
超导核磁共振仪
ARX-600MHZBruker公司
85-2型恒温磁力搅拌器
巩义市英峪予华仪器厂
低温恒温反应浴
巩义予华仪器有限责任公司
旋转蒸发仪
上海亚荣生化仪器厂
红外快速干燥箱
西安市秦州电子科技仪器厂
KQ-100型超声波清洗器
昆山市超声仪器有限公司
X-4数字显示显微熔点测定仪
北京泰克仪器有限公司
DF-101S型集热式电热磁力搅拌器
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