第39章-氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素PPT课件下载推荐.ppt
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含有脱氧氨基糖对假单孢菌有抑杀能力;
抗菌谱更广,对耐药菌也有抑杀作用。
第三代:
奈替米星和阿米卡星;
耐钝化酶,对MRSA也有效,耳毒、肾毒低。
【体内过程】,注射后氨基糖苷类吸收迅速完全,3090min达到峰浓度。
为高极性阳离子,水溶性好,性状稳定。
药物解离度大,脂溶性小,在胃肠道极少吸收。
口服可用于胃肠道消毒,碱性环境中作用强。
除链霉素外,很少与血浆蛋白结合。
在分泌液及组织液中的浓度均低,唯有肾皮质及内耳内、外淋巴中浓度高,为引起肾、耳毒性的主要原因。
【体内过程】,强极性化合物(碱性抗生素),脂溶性小,胃肠道不吸收或极少吸收(1%)。
除链霉素(35%)外,与血浆蛋白很少结合(10%)。
主要分布于细胞外液,肺和脑脊液很少。
消除t1/2平均可达112693小时。
肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度1050倍,肾毒性越大可进入内耳外淋巴液,浓度与用药量成正比,其t1/2较血浆t1/2长56倍。
当肾功能减退(无尿)时其浓度与t1/2均明显增加。
氨基糖苷类在体内不被代谢,约90%以原形经肾小球过滤排出,尿药浓度极高,约为血浆峰浓度的25100倍。
【抗菌作用:
静止期速效杀菌药】,各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。
沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。
铜绿假单胞菌菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感,其中以妥布霉素为最强。
结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星,【抗菌作用】,庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星、异帕米星和阿米卡星主要直接抗需氧革兰氏阴性杆菌。
对厌氧菌无效。
卡那霉素和链霉素抗菌谱较窄,故不用于治疗沙雷菌属及铜绿假单孢菌引起的感染。
对革兰氏阳性细菌作用有限,肺炎链球菌、化脓链球菌对氨基糖苷类高度耐药。
【抗菌作用】,尽管单用无活性,但链霉素或庆大霉素若与青霉素或万古霉素等合用则对链球菌、肠球菌敏感株有效。
多数金葡菌和表葡菌体外虽对庆大霉素和妥布霉素敏感,但很易出现耐药性,不应用于治疗葡萄球菌感染。
抗菌机制:
影响蛋白质合成的许多环节,细菌蛋白质合成,细菌蛋白质合成可分为三个阶段:
1起始阶段30S亚基在起动因子F3参与下与新生成的mRNA结合成复合物,在F1、F2因子参与、GTP供能下,再接上第一个甲酰蛋氨酰-tRNA,并结合于50S亚基的肽酰基结合部位(P位),形成70S始动复合物。
细菌蛋白质合成,2肽链延伸阶段新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求,在GTP、延伸因子(EF)参与下,进入核蛋白体50S亚基的氨基酰接受部位(A位),在肽酰转移酶作用下联结成肽链。
此时,P位上的tRNA被释放回到胞质内转运其它相应的氨基酸,核蛋白体30S亚基上的mRNA发生移位,把带有肽链的tRNA从A位移至P位。
空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA,如此反复使肽链不断延长。
细菌蛋白质合成,3终止阶段当mRNA出现终止信号时,终结释放因子进入A位,释放已形成的肽链,盘绕成为特殊构型蛋白质。
70S复合物又解离为30S和50S亚基。
重新参与蛋白质合成。
【抗菌作用特点】,氨基糖苷类为速效杀菌剂,对静止期细菌也有较强作用,杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关。
仅对需氧菌有效,且抗菌活性明显强于其他药物,对厌氧菌无效。
PAE长,且持续时间与浓度呈正相关。
具有初次接触效应,即细菌初次接触氨基糖苷类时,能被迅速杀死,未被杀死的细菌再次获多次接触后,抗菌效力下降。
在碱性环境中抗菌活性增强。
【抗菌作用特点】,抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE),是指细菌短暂接触抗生素后,虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后,对微生物的抑制作用依然持续一定时间,为氨基糖苷类抗生素的特征。
此种效果的持续时间为浓度依赖性,这些特性或许可说明氨基糖苷类一天给药一次的疗法,与每天分次给药同样有效。
PAE在临床给药方案设计及合理用药方面具有重要意义。
【抗菌作用机制】,氨基糖苷类通过革兰氏阴性菌外膜上的孔蛋白(porin)进入胞周隙,然后经主动转运入胞质膜(内膜),这一过程可被2价阳离子、高渗摩尔浓度及厌氧、缺氧环境阻断或抑制。
进入细胞质后,氨基糖苷类与细菌核糖体结合,干扰细菌蛋白合成。
氨基糖苷类抗生素抗菌机制,1.抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止)静止期杀菌药
(1)起始阶段:
抑制70S亚基始动复合物的形成;
(2)延伸阶段:
与30S亚基的P10蛋白结合,致A位歪曲,mRNA错译,阻止移位;
(3)终止阶段:
阻止终止密码子与A位结合;
阻止70S亚基的解离。
氨基苷类抗菌作用机制(上图为细菌正常蛋白质合成示意图,下图为氨基苷类药物作用示意图),药物导致错误编码,5,3,mRNA,正常细菌细胞,起始密码子,50S亚基,新合成的肽链,肽链释放,30S亚基,5,3,mRNA,氨基苷类处理的细菌细胞,药物阻断起始复合物形成,药物阻断移位,药物阻断核糖体70S解离及肽链释放,30S亚基,-,50S亚基,【抗菌作用机制的具体环节】,与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上,通过固定30S50S核糖体复合物而干扰蛋白质合成的起始阶段。
由于30S50S复合物使下游程序的mRNA翻译完结和解开,异常的起动复合物(称链霉素单体)堆积,阻断信息的进一步翻译。
【抗菌作用机制】,氨基糖苷类与30S亚基结合也引起mRNA错译,导致:
随核糖体复合物解开,翻译过早终止,产生无意义的肽链,形成错误的氨基酸,导致无功能蛋白质的产生。
这些异常蛋白可能插入细胞膜,使细胞膜发生断裂,导致通透性改变,并进一步加重细胞膜的渗漏,加速氨基糖苷类转运及摄入量,细胞内的钾离子、腺嘌呤、核苷酸等重要物质外漏,导致细胞迅速死亡。
【耐药性】,一、钝化酶由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化,腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活。
已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶,各分别作用于相关碳原子上的NH2或OH基团,使之生成无效物。
一种药物能被一种或多种酶钝化,而几种氨基糖苷类药物也能被一种酶所钝化。
这些酶的遗传信息主要通过结合、作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。
这些质粒广泛传播,已显著地降低了卡那霉素及庆大霉素和妥布霉素的临床应用。
【耐药性】,二、胞膜通透性降低外膜孔蛋白结构改变,进入菌体药量减少三、改变靶位置核糖体30s亚基16SrRNA上A位点16SrRNA甲基化酶,【耐药性】,阿米卡星由于侧链的保护,对这类酶的灭活不敏感。
亦可由于细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常,使药物不能进入内而产生耐药。
对链霉素的耐药,是由于细菌核糖体结构的改变,特异性影响链霉素与之结合,而不影响其他氨基糖苷类的结合。
【不良反应】,1.耳毒性Ototoxicitydestructionofsensorycellsinthecochleaandvestibularapparatus一为前庭功能损害新霉素(已少用)卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星。
另一为耳蜗神经损害新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素。
国内对1039例聋哑患者的调查结果表明,因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。
2.肾毒性Nephrotoxicityproximaltubularcelldamage主要损害近曲小管上皮细胞,但不影响肾小球新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素,奈替米星肾毒性很低。
3.神经肌肉阻断作用neuromuscularparalysis当出现神经肌肉麻痹时,可用钙剂或新斯的明治疗。
新霉素(已少用)卡那霉素西索米星庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素。
4.过敏反应氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多,各种皮疹,发热等过敏症状,也可引起严重过敏休克,尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G,应引起警惕。
二、各种氨基糖苷类特点及应用,链霉素streptomycin,1942年Waksman从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使用的第二个抗生素。
给当时被认为不治之病的结核病人带来福音。
链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用,但因毒性与耐药性问题,限制了它的临床应用。
链霉素streptomycin,目前临床主要用于:
鼠疫与兔热病,对此链霉素是首选药;
布氏杆菌病,链霉素与四环素合用也有满意的效果;
感染性心内膜炎,对草绿色链球菌引起者,以青霉素合并链霉素为首选;
结核病,链霉素为最早的抗结核药,现仍有应用,但必须与其他抗结核药联合应用,以延缓耐药性的发生。
链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。
多是可逆的。
严重者可致永久性耳聋。
对肾脏的毒性为氨基苷类中最轻者,但肾功能不全者仍应慎用。
庆大霉素gentamicin,Weinstein于1963年发现,目前临床最为常用的广谱氨基苷类。
庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染:
严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、脑膜炎等、庆大霉素是首选药;
铜绿假单胞菌感染,庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作用,但两药不可同时混合滴注,因后者可使本药的活力降低;
病因未明的革兰阴性杆菌混合感染,庆大霉素与广谱半合成青霉素类(羧苄西林或哌拉西林等)或头孢菌素联合应用可以提高疗效;
与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎;
与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内膜炎;
庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备;
庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染,但因可致光敏感反应,大面积应用易致吸收毒性,故少作局部应用。
庆大霉素内耳毒性药理作用机制,作用部位:
内耳感觉上皮细胞膜和线粒体结果:
毛细胞的蛋白质合成障碍,同时影响细胞内糖代谢的糖元储存,改变细胞内酶活性和离子浓度,毛细胞内环境紊乱,细胞各方面代谢障碍,致细胞变性、坏死,导致前庭和耳蜗功能损害。
庆大霉素内耳毒性作用,一直是药物致聋防治的重点、难点。
庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗,对前庭损害更严重。
庆大霉素除破坏前庭感受器外,还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能,减少内淋巴分泌。
用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依据。
梅尼埃病,1861年法国医生Meniere首次描述临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。
大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。
1948年Fowler首次报告了链霉素肌注,利用其内耳毒性作用治疗双耳梅尼埃病患者,从此开始了利用氨基苷类抗生素耳毒作用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。
最初的临床应用因患者出现严重的听力下降、共济失调,后遗振动性幻觉等严重的副作用,故未受到专业人士的重视。
直到1978年Beck等报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅尼埃病,20多年来,目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路切除术”,为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。
妥布霉素tobramnycin,其抗菌活性、临床应用与药动学特征和庆大
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- 39 氨基 糖苷 多粘菌素 抗生素