新工艺中试方案模版Word文件下载.docx
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3、附件3生产记录、分析规程列表
4、附件4生产汇总表
5、附件5生产偏差汇总
6、附件6分析结果汇总表
7、附件7生产批记录
8、附件8检验批记录
阿奇霉素工艺验证方案
本方案的目的是经过小试试验,609-3硼酸酯经过快速水解,酸降解产物少。
为了提高生产收率,提高产品质量,需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性。
二、工艺简述
按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取,氯仿层降温至-2℃,快速加入609-B的水溶液,再加入配比量的酸,快速搅拌,快速调碱,洗涤干燥,甲化到粗品按现行工艺。
三、职责
生产部
工艺员负责制定验证批记录,准备验证计划、方案及报告,负责对验证生产的操作员工进行验证方案及批记录培训。
生产部负责在验证过程中协调验证活动。
车间主任负责组织验证中的生产。
生产部经理负责审核验证方案和报告。
QA
QA经理负责审核验证方案和报告。
QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录,负责验证结束后本次验证工作的档案资料整理和保管。
QC
QC经理负责审核验证方案和报告。
QC负责分析规程的培训。
负责确认分析方法已经过验证,并有完整详细的分析方法验证记录。
QC负责取样和样品的储存,负责分析样品并出具分析报告。
工程部
工程部经理负责审核验证方案和报告。
如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。
负责验证设备的维修和校验。
校验记录的归档整理。
技术部
技术部经理负责审核验证方案和报告。
注册部
注册部经理负责审核验证方案和报告。
环安部
环安部经理负责审核验证方案和报告。
QU
QU负责审核并最终批准验证方案和报告。
四、验证前确认
在执行本方案前应进行如下预确认:
∙设备确认。
∙分析方法确认。
∙仪器仪表确认。
∙操作人员培训。
∙简要工艺流程图附在附件2中。
五、实施验证
在工艺验证期间,所有生产操作均须按验证MBR中描述方法进行。
粗品的检验用现行分析程序进行。
本次验证周期进行3批粗品的生产。
如果一个批次因为非工艺原因(如停电或设备故障)不合格。
该批将被删除同时加入另一批。
工艺确认测试程序和其它要求如下:
生产操作/SOPs
所有带工艺的生产操作(MBR)必须列在附件3中。
原料/中间体/中控
原料、粗品的分析程序列在附件3中。
用于验证批的原料的Nexchem批号、数量必须列在附件4中。
关键参数的监控
工艺的中控:
1、还原反应的工艺控制点:
(1)、还原水解情况。
水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。
2、甲化反应的工艺控制点:
(1)、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。
在甲化保温过程中增加取样,反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。
(2)、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。
(3)、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。
3、各步骤的关键参数;
(1)还原工序中,还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。
(2)甲化工序中,甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。
(3)在结晶工序中,结晶加水的温度。
下表指明现行的关键参数操作范围和验证值。
关键步骤
关键参数
控制范围
验证值
1
2
3
还原
酸解的温度
-2℃
甲化
0~5℃
后处理酸解时的pH
3.5~4.0
结晶
结晶加水温度
50~55℃
在验证批的生产期间监测关键工艺参数。
另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。
这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。
如果之后的成品检验结果符合规定,验证值将被认为是能够接受的。
另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。
取样/检验分析
1、取609-3干燥反应液TLC检测。
方法为取609-3干燥反应液作供试品,移取供试品1ml→25ml容量瓶中作为对照,分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照,点于20cm薄层板上,按粗品薄层检测方法,展开、显色、烘干。
要求硼化物斑点小于对照液斑点。
2、在甲化保温过程中增加取样,反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样,直到反应完全,用TLC检测反应是否完全。
方法为:
取中控样品为供试液,如过浓可取1ml加无水乙醇0.5ml摇均。
另精密称取609和609-3工作对照品各0.1g于10ml容量瓶中,用无水乙醇溶解稀释至刻度,为对照
(1);
精密称取609-3工作对照品0.2g于10ml容量瓶中用无水乙醇溶解并稀释至刻度,精密量取1.0ml,至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度,为对照液
(2)。
精密称取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度,精密量取5.0ml,至50ml容量瓶中,用无水乙醇稀释至刻度,为对照液(3)。
精密吸取上述溶液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺(10:
10:
2)为展开剂,展开后,晾干,喷以显色剂(钼酸钠2.5g,硫酸铈1g,加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml),置105℃加热数分钟。
对照液
(1)中609与609-3斑点应分离;
供试液中609-3杂质斑点的颜色应浅于对照液
(2)中的斑点;
供试液中其它杂质斑点的颜色应浅于对照液(3)的斑点。
3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。
最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。
分析数据结果应在附件6中填写。
偏差汇总
在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件5中记录。
并包括这些差异的解决方法或需要进一步调查解决的方法。
QC检验总结
应在附件6中记录所有分析结果。
六、可接受标准
所有关键工艺步骤的监测和检验已经完成和批准。
所有工艺步骤的工艺确认已经进行并确保操作的一致性和有效性。
∙所有原料必须符合标准。
∙所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求。
∙最后的收率符合批记录中规定的范围。
∙最终产品符合Nexchem质量标准。
七、附件
附件1
验证前设备确认(粗品)
设备位号
名称
规格型号
设备确认报告
完成日期
A1R004
还原釜
4000L不锈钢
A1R005
A1R006
还原釜后处理釜
3000L搪玻璃
A1R007
A1R051
3000L不锈钢
A1R008
水洗釜
L搪玻璃
A1R013
A1R014
A1R015
A1R016
A1R052
A1R017
A1R018
甲化釜
A1R019
A1R020
A1R021
A1R029
甲化釜后处理釜
A1R030
A1R031
A1R032
A1R025
甲化浓缩釜
1500L不锈钢
A1R026
A1R027
A1R028
A1R022
结晶釜
1000L搪玻璃
A1R023
A1R024
A1R034
A1R035
A1R036
A1M003
离心机
1000MM离心机
A1M013
A1E047
SZG-1000真空双锥烘干机
1000L不锈钢
A1E048
附件2
简要工艺流程
609粗品工艺:
附件3
生产记录列表
文件编号
版本号
文件名称
L-MBR-609-0154-80
609粗品验证主批记录
分析规程列表
L-AP-IN-0074
01
609粗品分析规程
L-AP-FP-0023
609分析规程(现行版的EP)
L-AP-IN-0109
609重排物分析规程
AP-RM-0006
丙酮分析规程
L-AP-RM-0003
碳酸钠分析规程
L-AP-RM-0071
活性炭分析规程
AP-RM-0010
02
氢氧化钠分析规程
AP-RM-0022
盐酸分析规程
L-AP-RM-0020
甲酸分析规程
AP-RM-0002
甲醛分析规程
AP-RM-0019
硼氢化钾分析规程
AP-RM-0052
609-B分析规程
AP-RM-0026
氯化钠分析规程
AP-RM-0021
二氯甲烷分析规程
AP-RM-0020
三氯甲烷分析规程
AP-RM-0025
甲醇分析规程
附件4
生产汇总表
工序
产品批号
盐酸的批号、数量(230kg)
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