女性的青春期延迟女性的青春期延迟的症状女性的青春期延迟治疗专业知识Word格式.docx

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疾病病因

一、发病原因

引起女性青春期发育延迟（femaledelayedpuberty）的病因很多，包括体质性或家族性因素、下丘脑、垂体和性腺疾病、内分泌疾病、染色体异常、全身慢性或消耗性疾病，以及营养、精神、心理障碍与运动等。

根据病因特点可将女性青春期发育延迟分为3类：

①体质性（特发性）青春期延迟。

②低促性腺激素性青春期延迟。

③高促性腺激素性青春期延迟。

下丘脑-垂体的病变所致者多为低促性腺激素性（血FSH、LH降低），而累及生殖腺的病变所致者多为高促性腺激素性（即血FSH、LH增高）青春期发育延迟。

二、发病机制

1.下丘脑垂体疾病其性征不发育是由于下丘脑或垂体功能障碍所致，表现为低促性腺激素性的性腺功能低下。

这种功能障碍可由于肿瘤、感染、损伤或先天性缺陷造成，也可能因其他各种原因影响了GnRH的分泌量或其脉冲分泌节律所引起。

中枢神经系统肿瘤主要有颅咽管瘤、松果体瘤，异位松果体瘤，生殖细胞瘤及泌乳素瘤等。

其他中枢神经系统疾患可能为中枢神经系统感染、损伤或先天畸形等。

有一种情况叫孤立性促性腺激素缺乏，患者只是促性腺激素的缺乏而不伴有生长激素或其他垂体激素的异常。

身材不矮，因性激素水平低下，骨骺闭合减慢，使长骨得以生长。

患者表现为四肢长，指距大，上身与下身的比例减小。

Kallmann综合征是一种较常见的孤立性促性腺激素缺乏。

达青春期年龄仍无性征发育，常伴有嗅觉障碍和其他畸形。

该病是一种非均一性的遗传病，可为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X性连锁遗传。

由于遗传方式不同，Kallmann综合征的类型多种多样。

严重的全身和慢性消耗性疾病，营养不良等均可因功能性促性腺激素缺乏而导致青春延迟。

甲状腺功能低下和库欣病亦常与青春延迟有关。

神经性厌食是一种功能性的促性腺激素低下，常见于执意减肥或精神紧张型女孩。

因不能正常进食，导致严重的低体重、怕冷、性征不发育、原发闭经或继发闭经。

神经性厌食若发生在青春前期会导致青春延迟。

有些高强度训练的运动员或芭蕾舞演员等因运动量大，身体中脂肪过少，其青春发育、月经初潮均较同龄女孩晚。

青春期前高泌乳素血症会发生青春延迟，但较为少见。

近年来的研究还提出青少年吸毒亦可会导致青春延迟。

2.卵巢疾病因卵巢本身发育不全或功能障碍所致的性征不发育。

由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足够的性激素，干扰了对垂体和下丘脑的负反馈调节，使促性腺激素分泌增加，导致FSH和LH水平升高，E2水平低下。

故又称高促性腺激素性的性腺功能低下。

此种情况以先天发育异常为多见并常表现为性幼稚。

有一种先天性性腺发育不全，又称Turner综合征，是一种X染色体数目或结构异常的先天性疾病。

其典型的核型为45，X或其他变异形式。

患儿因卵巢不发育，性激素缺乏而性征不发育，呈性幼稚状态。

除此以外，还常有一组躯体异常特征，如个矮、颈状蹼、多面痣、桶状胸、肘外翻等以及内脏的多发畸形。

高促性腺激素性的性腺功能低下还见于46，XX和46，XY单纯性腺发育不全，亦表现为性幼稚。

幼年时切除卵巢或因卵巢部位的放疗或化疗损害了卵巢功能，均可影响青春发育。

症状体征

一、症状

1.体质性（特发性）青春期延迟

体质性青春期延迟是儿童青春期发育延迟的主要原因之一，此类患者常有阳性家族史，患者母亲多有月经初潮推迟或其父亲和同胞兄弟姐妹有青春期延迟（14～18岁）病史，认为其主要原因是GnRH脉冲发生器的激活延迟，造成在青春期年龄时，下丘脑没有产生足够强的GnRH释放脉冲，以致全身促性腺激素细胞不能有效地刺激产生LH和FSIH，GnRH水平与患者年龄相比呈现功能性缺乏，但和其生理性发育是一致的，肾上腺皮质功能初现和性腺功能初现往往落后，这一点与单一性促性腺激素缺乏症患者不同，后者肾上腺功能初现往往在正常年龄发生。

患者于13～16岁仍缺乏任何第二性征的发育，其特征为身材矮小，幼稚，从外观上估计其年龄较实际年龄要小，但患儿完全健康，智力正常，大约60%的儿童其家族成员（尤其是父，母）有类似晚熟病史，体质性青春期延迟患儿出生时，体重和身高一般是正常的，但在生后的最初几年内生长发育速度相对缓慢，并伴随骨龄成熟延迟，其身高常常相当于相应年龄儿童身高的第3个百分位点或低于此值，在整个儿童期身材矮小，波动在相应年龄的第3个百分位点上下，但其身高增长速度接近正常，大约为每年5cm在正常儿童出现生长发育骤长的年龄阶段，体质性青春期发育延迟儿童的生长发育仍缓慢，与其同伴间的差异逐步扩大，在第二性征发育延迟的同时其身高和骨龄成熟度均相应落后（1～3年），但当达到一定年龄时则会自发地出现第二性征发育成熟和身长突增，同时身高和骨骼亦达到正常，本症患儿青春期的启动落后于实际年龄，但和骨龄往往一致，女孩骨龄11～13岁时就会出现青春期的LH分泌增加，初为睡眠相关的夜间LH脉冲分泌，以后白天亦出现LH分泌峰，骨龄超过18岁仍无青春期启动者，以后绝大部分患者不能出现青春期发育，但有例外。

体格检查可见身材矮小外，其他（包括外生殖器）均正常，营养状况良好，部分儿童可出现早期青春期发育的某些特征，如阴道黏膜改变，长出浅色毛发，有时甚至可表现出非常早期的青春期乳腺发育征象，内分泌功能检查及头颅X线，CT等检查均正常，促性腺激素水平和对GnRH的反应低于实际年龄而与其骨龄相适应，血浆GH对各种刺激试验的反应正常或降低，但摄入小剂量性激素后则恢复正常。

Baumann报道一种新型的矮小症，为单一性GH缺乏，继发于GHRH受体（GHRHR）基因的失活性突变，在印度次大陆3个无关联的家族中发现其GHRHR的细胞外端（E72X或E50X）存在同一无义突变，而在巴西东北部人群中发现另一突变，为基因内含子1接合点突变，其遗传方式为常染色体隐性遗传（基因位于第7号染色体短臂上），该患者为单一性GH严重缺乏，出生后生长障碍，女性成人平均身高为114～130cm，身材匀称，小头畸形，骨龄及青春发育延迟，但生育正常。

2.低促性腺激素性性腺功能减退症

低促性腺激素性性功能减退症（HH），表现为青春期延迟，不孕，血清促性腺激素水平低下，HH大部分病例的分子机制尚不清楚，但已描述了某些下丘脑垂体基因的单个基因突变，Kallmann综合征是由于KAL基因（位于Xp22.3）突变;

先天性肾上腺皮质发育不全合并HH是由于DAX1基因（为位于X染色体基因1的剂量敏感的性反转-先天性肾上腺皮质发育不全的关键区，dosage-sensitivesexreversal-adrenalhypoplasiacongenitalcriticalregionontheXchromosomegene1）突变所致，是一种极少见的X-连锁隐性遗传病，GnRH受体，leptin及leptin受体突变可引起常染色体隐性遗传性HH，此外，单一性FSH和LH缺乏为其相应的β亚基基因突变导致的HH表型，尽管已取得了很大的进展，但仍有大约90%的HH原因不明，本症的临床表现根据患者发病年龄早晚，激素缺乏程度以及是否合并其他垂体激素缺乏而不同。

（1）获得性促性腺激素缺乏：

颅内许多疾病如鞍内或鞍外肿瘤，头颅外伤，感染等造成下丘脑，垂体损伤，性腺功能减退往往是腺垂体功能减退表现之一，颅咽管瘤为导致下丘脑，垂体功能障碍和性幼稚的最常见肿瘤，患者表现为头痛，视觉障碍，矮小，糖尿病和肢体乏力，常有眼底和视野异常，除性激素低下外，还有其他激素受累，如GH，TSH，ACTH或AVP等，有时PRL增高，儿童鞍内肿瘤很少见，泌乳素瘤是鞍内肿瘤中较多见的一种，由于其能引起内源性阿片肽活性增加，抑制GnRH的脉冲分泌，故可引起青春期发育受阻，但其通过溴隐亭等治疗，病情往往明显改善，此外，其他鞍区的异位松果体瘤，多为生殖细胞瘤，部分患者表现为青春期不启动，颅内压增高的症状伴其他垂体功能减退症状，易发生尿崩症，组织细胞增生症（Hand-Schü

ler-Christian综合征）可侵蚀下丘脑-垂体区域，表现有性功能减退，青春期不启动，常有尿崩症及其他垂体功能减退，本病可表现为单一性局部病变，也可累及多脏器，如骨，肺，肝等，少见的中枢神经肿瘤尚有下丘脑或视神经胶质瘤，星形细胞瘤和嫌色细胞瘤，创伤，炎症和特异性感染（如结核等）引起青春期延迟者很少见，表现为性腺功能减退者也往往合并其他垂体激素降低，蛛网膜囊肿患儿也可出现全垂体功能低下及尿崩症，对于合并身材矮小，手足细小及智力较差者要考虑到中枢神经系统病变致垂体多种促激素缺乏的可能。

颅内病变对下丘脑-垂体功能的影响取决于其所处的部位，有无继发性脑积水及是否接受过手术治疗或放射治疗，该病变既可引起下丘脑-垂体激素的缺乏，也可引起下丘脑-垂体-性腺轴激活而导致性早熟。

（2）先天性促性腺激素缺乏：

①Kallmann综合征：

为单一性促性腺激素缺乏，儿童期身体发育不受影响，于青春期年龄不出现第二性征，表现为类宦官体型，四肢长，上部量/下部量小于0.9，除性幼稚外，还伴有嗅觉障碍，研究证实此症为位于Xp22.3的一种基因（KAL基因）有缺陷，嗅觉基板的GnRH细胞在胚胎期向脑内移行障碍，患者的LH脉冲分泌缺陷，造成性腺发育不良或不发育。

②先天性肾上腺皮质发育不全合并促性腺激素缺乏症：

患者青春期年龄不发育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患儿多由于合并有糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，如不及时替代治疗很可能存活不到青春期年龄，根据基因缺失的范围，患者还可合并有Duchenn肌萎缩，甘油激酶缺乏，鸟氨酸羧基甲酰转移酶缺乏以及智力低下等，外源性GnRH脉冲治疗有效。

③单纯性促性腺激素缺乏：

性幼稚系促性腺激素低下所致，无身材异常，用促性腺激素治疗可使性腺功能正常活动。

④PraderWilli综合征以明显肥胖，矮小，性幼稚和智力低下为主要表现，尚有婴儿期肌张力低，手脚小，双眼杏仁样面容等特征，约有半数患者伴有15号染色体长臂的区间性缺失（Del15q11-12），几乎所有患者均有父亲来源的15号染色体缺失。

⑤Laurence-Moon-Biedl综合征主要表现为肥胖，身材矮小，多指趾畸形，色素性视网膜炎，智力低下和低促性腺激素型性腺功能减退，为一种常染色体隐性遗传病，患者视网膜病变是进行性加重直至失明，5～10岁患儿约有15%有视网膜色素沉着，20岁时为73%失明，肥胖往往开始于幼儿期。

（3）特发性垂体性矮小症常因下丘脑释放激素缺陷导致垂体功能低下，首先表现为矮小继而表现性幼稚，身材矮小为早期表现，与单一性GH缺乏的患者不同，后者即使不用外源性类固醇类性激素治疗也可在骨龄达到11～13岁时出现青春期发育，而本病患者GH治疗后骨龄达到这一水平也不会出现青春期启动，经性激素替代治疗有效。

（4）功能性促性腺激素缺乏全身明显代谢紊乱，营养不良或精神因素，剧烈运动均可导致促性腺激素分泌低下，无法启动性腺轴的功能活动，当上述因素去除，下丘脑-垂体-性腺轴的功能活动会恢复正常，据认为体重下降至正常80%以下时，常导致促性腺激素分泌功能障碍，性不发育或发育停滞，加强营养，使体重增加并保持一段时间后，下丘脑-垂体-性腺轴功能即可恢复，常见的疾病有神经性厌食，糖尿病，坏死性肠炎等，近年研究认为，瘦素在调节饥饿时神经内分泌变化中发挥重要作用，小鼠禁食48h后表现为血瘦素浓度下降，体重下降，启动一些神经内分泌反应包括甲状腺激素分泌减少，应激激素（ACTH，可的松）分泌增多，低促性腺激素性性腺功能低下，排卵延迟，下丘脑神经肽Y（NPY）mRNA表达增强，生殖能