交互作用(二)PPT文档格式.ppt
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需要重复极多次,才能覆盖所有变量。
此时,计算负担仍然很重;
若重复次数有限,无法覆盖所有变量。
此时,容易遗漏交互作用。
启发式检测通过指定的统计学或生物学标准,过滤掉绝大部分噪音变量,保留少数信号变量。
在剩余子集中进行分析。
不恰当的标准容易遗漏交互作用:
统计学:
过滤掉无主效应的位点,仅针对有主效应的位点分析;
生物学:
仅保留具有蛋白编码、转录调控、等生物学功能的位点。
GWAS中交互作用分析方法汇总,检索交互作用的方式一,穷举式检索exhaustivesearch遍历所有变量组合的情况,对交互作用进行检测。
设位点总数为p,检测(k-1)阶交互作用时,假设检验次数达到次;
遍历所有组合的交互作用,计算负担极大。
实际应用时需要极高的计算效率(硬件+算法)。
GWAS中常采用保守的Bonferroni法校正多重比较,以控制一类错误。
6,检索交互作用的方式二,随机式检索stochasticsearch随机地从总变量中挑选变量子集,考察这一部分变量的重要性。
重复以上步骤,以保证能够覆盖到所有的变量。
对同一变量计算其平均重要性获得交互作用的估计值。
在变量总数很低时,在可接受的重复次数内,能够覆盖所有变量。
若变量总数极大时,较低的重复次数,有降低把握度之嫌。
7,检索交互作用的方式三,启发式检索heuristicsearch首先通过某种判断标准过滤掉绝大部分的噪音变量,比如无边际效应的变量。
仅对剩余变量探索交互作用。
启发式检索可以大大降低计算负担和统计学校正力度。
然而,被过滤的变量可能会与其他变量存在交互作用。
该检索方式容易遗漏无边际效应但存在交互作用的变量。
8,9,穷举式检索的方法,10,随机式检索的方法,11,启发式检索的方法,GWAS中交互作用分析的挑战
(1),计算速度以50万位点的数据为例。
仅分析一阶交互作用,需检验1.251011次。
高性能工作站每次分析0.001秒,需日夜计算近4年。
高阶交互作用分析,负担更为惊人!
目前绝大多数方法或相应软件仍然没有胜任GWAS一阶交互作用分析。
多核并行计算。
GPU取代CPU,利用显卡计算,成为软件开发的热点。
统计方法基因-环境-疾病,三者间关系复杂。
参数模型难以准确刻画三者关系。
机器学习多采用非参数模型。
其用于假设检验、避免过拟合、特征选择的permutation、bootstrap或交叉验证手段,反而加重计算负担。
多重比较采用Bonferroni法校正一类错误。
位点间存在连锁不平衡,过于保守。
采用permutation控制总一类错误(FWER)或错误发现率(FDR)获得可靠的检验水准,该手段加重计算负担。
GWAS中交互作用分析的挑战
(2),降维分析先筛选有交互作用的基因,再定位有交互作用的位点,可大幅降低计算负担和校正力度。
多以位点-位点交互作用分析为主。
鲜有以基因为单位,进行基因-基因交互作用分析的方法。
暂未发现基因水平上,交互作用分析的软件。
以基因为单位,如何评价基因-基因交互作用的效应?
控制混杂不控制混杂因素可能导致假阳性或降低把握度。
暂未发现控制混杂因素的GWAS交互作用分析方法。
方法改进大多数方法仅支持一阶交互作用分析,高阶交互作用分析方法待完善。
不少方法并非专门检测交互作用,而是检测联合作用。
GWAS中交互作用分析方法的评价
(1),统计性能(文献综述和课题组模拟试验的结论)多个研究者先后采用模拟试验,对不同交互作用方法的一类错误和把握度进行了评价,涉及:
MDR、随机森林、BEAM、SNPHarvester、TEAM、SNPRuler、MECPM、SIXPAC、等数十个方法。
BOOST表现突出!
BOOST检测的交互作用而非联合作用。
BOOST能够一类错误控制。
BOOST把握度相对最高。
ZhangY(NatGenet,2007)Motsinger-ReifAA(GenetEpidemiol,2008)SuchestonL(BMCGenomics,2010)WangY(Bioinformatics,2011)ChenL(BMCGenomics,2011)ShagJ(BMCBioinformatics,2011)张汝阳(博士论文,2013),GWAS中交互作用分析方法的评价
(2),计算速度(5000个样本,1万个位点的计算时间)BOOST表现出色。
2011年,推出了GBOOST(GPU计算)。
WanX(Bioinformatics,2010a,2010b)WangY(Bioinformatics,2011),一、BOOST,BOOST的算法介绍BOOST的软件应用,16,500,000个位点,50万次检验/10分钟程序需要跑4.76年!
17,1.1BOOST的算法介绍,BOOST基于对数线性模型(log-linearmodel)推导出衡量交互作用的统计量采取先筛选后检验(screeningbefortesting)的策略检测交互作用。
筛选期:
利用相对熵(kullback-leiblerdivergence)快速筛选潜在的交互作用。
检验期:
利用极大似然法,根据似然比卡方检验考察交互作用。
18,1.1BOOST的算法介绍,病例、对照人群中两个位点不同基因型组合下频数nijk的如表所示,总样本量为n。
19,1.1BOOST的算法介绍,设表中单元格中的频数服从Poisson分布,每个格子期望频率是则每个格子的期望频数是可以构建似然函数其对数似然函数为:
20,1.1BOOST的算法介绍,含交互作用项的饱和模型(saturatedmodel,MS)极大似然值为不含交互作用项的均质关联模型(homogeneousassociationmodel,MH)极大似然值为:
21,1.1BOOST的算法介绍,上述两个模型的似然值之差为,22,ijk与pijk的相对熵ijk=nijk/n,23,KSA法估计,24,二维表格,一维表格,计算示例,1.1BOOST的算法介绍,筛选期利用KSA法快速定义交互作用假设检验的统计量该统计量近似服从自由度为4的卡方分布。
25,1.1BOOST的算法介绍,利用KSA方法存在两点优势通过列联表中的观察频数可直接估计,进而获得交互作用统计量,无需迭代,计算速度快。
与极大似然法相比,KSA法高估交互作用统计量,如此保证不会遗漏潜在的交互作用。
可设置较低的阈值初筛交互作用。
BOOST软件中默认的阈值为30,对应交互作用的P为4.8910-6。
26,1.1BOOST的算法介绍,27,1.1BOOST的算法介绍,检验期针对初筛所得交互作用,利用广义迭代法获得的极大似然估计值。
通过似然比卡方检验获得交互作用统计量,进一步检验交互作用。
28,1.1BOOST的算法介绍,优点BOOST的最大特色是在筛选期利用不需要迭代的KSA法快速获得衡量交互作用的一个统计量;
在检验期进一步进行精确的假设检验。
软件采用C语言编写,执行效率高。
缺点BOOST仅能检测一阶交互作用无法调整协变量,如年龄、性别、人群分层现象等。
29,1.2BOOST的软件应用,下载BOOST软件:
http:
/bioinformatics.ust.hk/BOOST.html数据文件名simdata.txt第一列是否病例986病例、1014对照其余列基因分析1000个SNP,30,1.2BOOST的软件应用,参数文件filenamelist.txt指定数据文件的名称simdata.txt可以同时读入多个数据文件CMD窗口运行命令,31,1.2BOOST的软件应用,结果输出MarginalAssoc.txt存储单位点边际效应的结果InteractionRecords.txt存储交互作用的结果653号SNP与929号SNP存在交互作用卡方统计量33.49,自由度为4,32,二、多因子降维,多因子降维的算法介绍多因子降维的软件应用,33,2.1多因子降维的算法介绍,多因子降维(Multifactordimensionalityreduction,MDR)最早由RitchieMD于2001年提出,并于2003年推出相应的软件。
MDR是一种非参数(nonparametric),无遗传模型假设(geneticmodel-free)的数据挖掘技术之一。
非参数是指MDR不涉及任何参数估计。
无模型假设是指MDR不指定任何遗传模型,即变量的线性或非线性形式。
MDR广泛应用在病例-对照研究中,用于检测多变量间的交互作用。
34,35,2.1多因子降维的算法介绍,将样本分为10等份,用于10倍交叉验证(10-foldcrossvalidation)。
9份作为训练集(trainingset)建立模型1份作为测试集(testingset)用于预测。
从训练集N个位点中选择2个位点。
基于两个位点取值的组合构建一个新变量。
如此,便将变量从多维降低为一维。
计算新变量每个取值下病例-对照比值。
36,2.1多因子降维的算法介绍,定义高、低危险组在平衡的(balanced)病例-对照研究中(病例、对照样本量之比为1),将病例-对照比值1者定义为高危险组(high-riskgroup),将比值1者定义为低危险组(low-riskgroup)。
在非平衡的病例-对照研究中,可将该比值设定为总样本中病例-对照样本量之比。
忽略无法计算比值的单元格。
37,2.1多因子降维的算法介绍,计算预测错误率高、低危险组分别被预测为病例、对照。
利用剩余1份测试集计算当前模型的预测错误率(predictionerror)。
依次利用其他9份训练集重复步骤
(1)至(5),记录10次交叉验证中该模型预测错误率。
计算10个预测错误率的均值作为该模型的最终预测错误率。
38,2.1多因子降维的算法介绍,选择最佳模型重复步骤
(1)至(5)获得所有2位点模型的预测错误率。
选择预测错误率最低者作为最佳模型。
据此,在总人群中建立最佳模型,39,2.1多因子降维的算法介绍,对最佳模型的假设检验可借助Permutation完成。
依次利用10个训练集重复步骤
(1)至(5),记录10次交叉验证中该模型被定义为最佳模型的次数为m。
随机排列样本是否患病的状态,生成1000个Permutation数据集。
对每个Permutation数据集,重复上述步骤再次考察10次交叉验证中该模型被定义为最佳模型的次数m*。
模型假设检验的P值为1000个Permutation数据集中m*m的比例。
40,2.1多因子降维的算法介绍,MDR遍历所有2位点组合后,可进一步遍历所有3位点组合、4位点组合,直至p位点组合,确定每种组合下的最佳模型。
通过交叉验证联合Permutation的方式从p-1个最佳组合、环境变量中,确定最终模型。
变量纳入最终模型的原则:
能够使得预测错误率变低。
41,2.1多因子降维的算法介绍,MDR的优点:
MDR将多位点整合为一个新变量,同时检测多个位点。
MDR是一种非参数算法。
若采用logistic回归模型同时检测多个交互作用,交互作用项的个数随变量个数呈指数增长。
HosmerandLeme
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