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已发现50多种抗癌药,对29种肿瘤有效,使十几种(7%)人体肿瘤得到洽愈机会,使肿瘤药理学与肿瘤内科学得以建立。
然而,由于肿瘤细胞从人体正常细胞分化而来,两者之间的差异不及人体细胞与病原微生物那样显著。
这些药物在杀伤肿瘤细胞的同时也杀伤正常细胞,产生严重的毒性反应,影响癌症化疗病人的生活质量,限制了抗癌药物的使用。
多年来,肿瘤化疗的指导思想束零人们的思想。
大规模筛选方法的重点富找有效化合物。
初筛时只针对S-180、L-1210、P-388与B-16等少数瘤株进行试验。
结果使找到的新药多数只对白血病及淋巴瘤等少数肿瘤有效,而对大多数常见的人实体肿瘤疗效较差。
1985年以来,人们逐步认识到这种筛选方法有可能漏掉对其他常见肿瘤有效的药物。
部分先进实验室提出了疾病定向筛选策略,针对常见肿瘤寻找最有效的药物。
这种筛选方法主张应用各种常见肿瘤模型,观察化合物的抗瘤谱,探讨化合物对某些肿瘤的特殊作用,为临床试验提供线索。
经多方面探索论证,认为采用现存的常见人体肿瘤细胞株进行试验具有可行性。
目前,美国国立癌症研究所采用了60种常见人实体瘤不同类型的细胞株进行试验,每年可以筛选1万种化合物。
可望发掘对常见肿瘤有效的细胞毒药物用于临床。
以杀伤癌细胞为基础的细胞毒药物治疔的另一障碍是耐药肿瘤细胞的出现与增殖,对药物治疗失去敏感性,使原来有效的化疗药物失去作用,给肿瘤病人的治疗带来极大的困难。
在英国每年死于癌症的16万人中,有9万余人死于耐药性肿瘤。
因此,提高现有细胞毒药物的疗效也成为抗癌药研究的策略之列。
从而,促使人们对肿瘤细胞耐药性的研究。
这不仅使人们对肿瘤细胞耐药性形成机理有了深入的了解,也导致了逆转肿瘤细胞耐药性增敏剂的问世,尤其是基因扩增以及对多种药物耐药性机理的阐明,将有可能在治疗上取得突破。
近年来,发现维拉帕米能抑制肿瘤细胞将药物排出的P-糖蛋白系统,能增强许多抗癌药的细胞毒性作用,能逆转耐药性,提高疗效。
此外,还发现了三氟毗拉嗪、双苯丙胺、三苯氧胺、BS。
和OTZ等增强化疗药物的治疗作用,逐步形成并完善了“治疗增强"
概念。
这一概念的发展也促进了辐射增敏剂的研究。
辐射增敏剂的研究旨在发掘能够增加肿瘤细胞对射线的敏感性,并保护或减轻正常细胞在放射治疗中的损伤。
目前已发现多种类型的化合物具有辐射增敏作用。
其中WR-2721能明显增加射线对肿瘤细胞的杀伤作用,能降低正常组织细胞对射线的敏感性,并能减轻化疗药物的毒性。
可望成为新型高效的增敏剂。
二、细胞毒抗癌药免疫增强作用的发现一一研究观念的更新
目前临床应用的细胞毒药物多具有免疫抑制作用。
能否利用其免疫抑制作用,以提高宿主正向免疫效应细胞功能?
这是近年来抗肿瘤药物治疗中的一种新思路。
实验发现,低剂量环磷酰胺具有选择性地抑制负向免疫效应细胞功能,整而,治疗量却对正向免疫也具有抑制作用。
新近日本学者证明,博来霉素在一般治疗量即可抑制带瘤宿主负向免疫效应细胞活性,同时使正向免疫效应细胞活性增强。
相继报道,阿霉素、6-巍基喋吟也能选择性地阻止负向免疫细胞活性。
丞裂霉素和阿霉素则可诱导正向免疫效应细胞的反应性。
此外,还发现抗癌药大量地杀伤肿瘤细胞及免疫细胞,对减少血清中正向免疫抑制因子和抗体水平,均有利于相对提高正向免疫效应细胞功能。
可见,一切事物均具有两重性,具有免疫抑制作用的细胞毒抗癌药在一定条件下也具有免疫增强作用。
随着肿癌免疫学的进展和抗癌药理学的深入,临床治疗将有可能从杀伤癌细胞的同时增强免疫功能的化疗方法入手,使用适当的抗癌药加以组合和序贯化疗,以最优化的方案达到治愈癌症或延长生命的口的。
三、从全身化疗到亲和化疗一研究思路的革命
亲和化疗(导向化疗)就是利用对肿瘤具有特异性亲和反应基团作为药物的载体,携带药物并控制药物在体内的分布,达到定位释放药物进行靶细胞攻击的目的,从而降低毒性,提高疗效。
亲和化疗的思路源于本世纪初,1906年Ehrlich提出将具有特异性的抗体与细菌外毒素偶联在一起,组成“瘩弹”的药物定位的设想。
半个多世纪以来,不少学者对这一具有无限诱惑力的大胆设想进行了不懈的探索和研究,发现了许多递药系统,如抗体、激素、脂质体等,其中以抗体导向化疗研究最为深入。
1958年,Mathe首先建立了抗体导向化疗方法。
经过反复研究,证明抗体和药物皆可保留活性,在体外有一定选择性,但体内作用弱。
由于难以克服肿瘤组织多抗的不均一性,使i亥课题的研究一度步入低谷。
单克隆抗体的问世,为克服抗体的不均一性带来了希望。
因而用单克隆抗体作为递药系统进行肿瘤的导向治疗成为单克隆抗体应用最引入注目的方向之一。
初步的实验表明,用单克隆抗体导向药物化疗有可能治愈多种恶性肿瘤。
这又是一个令人兴奋和鼓舞的阶段。
随着研究的逐步深入,特别是体内应用试验的进行,人们
•10・ 医学与哲学1992年第6期
才逐渐认识到抗体导向治疗确实存在着若干亟待解决的重大障碍。
如①大部分细胞表面抗原分子密度小于105∕⅛B胞,加之抗体的大分子动力学特性,使导向化疗药物难以达到治疗有效剂量。
②鼠源性单抗具有抗原性,体内反复应用易产生抗原抗体反应。
③肿瘤细胞表面抗原的不均一性和肿瘤组织的异源性,使导向治疗难于彻底清除肿瘤细胞。
④抗体-药物偶联键的不稳定或不易降解都给治疗带来障碍。
为了克服这些障碍,人们又提出一系列抗体导向治疗的新思路,设计了不少新型的导向治疗药物和治疗方案,如抗体导向的酶-前体药物疗法,将前体药物的原理与抗体导向的原理相结合,有可能克服一般导向治疗遇到的分布不均一、给药不足或释药不充分等问题;
将细胞毒分子有选择地连接在远离抗原结合位点的FC端,可以最大限度地保持抗体的活性;
间接导向治疗,大大地简化了导向药物的制备和应用。
这些新的思路将会使导向治疗研究趋于完善和成熟。
四、从杀伤肿痼细胞到诱导分化一研究战略的转变
转化是自然界运动、发展的普遍形式和基本规律。
然而,长期以来人们却信奉着一种机械唯物主义的观念。
即大狗生小狗、老猫生小猫,肿瘤细胞一旦形成,就永远是癌细胞。
自从发现视黄乙酸盐可以抑制甚至逆转化学致癌物引起小鼠前列腺细胞的恶性转化,使其表型恢复正常,恶性小鼠畸胎瘤细胞经维生素A酸处理再移植到体内可分化为良性肿瘤以来,学者们大胆地放弃了这种偏见,逐渐形成了一种新的思路,这就是正常细胞可以在理化或生物(如病毒)因素作用下,由基因表达失控发生恶性转化成为瘤细胞;
相反癌细胞也可以在某些因子作用下,朝着相反的方面转化,使恶性表型受控制,甚至变为正常细胞。
这一新思路不仅促使人们致力寻找肿瘤分化诱导剂,也诱导着许多学者从事癌细胞逆转的肿瘤生物学研究。
从而打破了“肿瘤细胞的后代注定是肿瘤细胞”的旧观念,也动摇了“抗肿瘤药都是细胞毒”的看法。
目前,癌细胞逆转及其诱导剂的研究已成为肿瘤生物学中的一个崭新的领域、一个核心的问题。
癌细胞逆转及其分化诱导剂的研究不仅在理论上有助于人们对肿瘤的发生及其本质的认识,更重要的是给肿瘤的临床治疗带来了新的希望。
五、从传统模式到生物反应«
»
--新模式的诞生
现已确认的消除体内恶性肿瘤的三大传统的治疗方法——手术、放疗和化疗的弊端是在治疗过程中也损伤正常细胞,因而,发掘非细胞毒性高效低毒的抗癌药物、开辟新的治疗途径,成为迫切的重大课题。
为此,学者们进行了广泛的研究。
目前在血管生成抑制剂和细胞激素(细胞因子)方面已取得进展。
①血管生成抑制剂的抗肿瘤作用。
“以毒攻毒”的抗肿瘤思想既然有弊端,可否采用“釜底抽薪”的方法以治疔肿瘤,这是抗肿瘤药物研究中的另一思路。
釜底抽薪的方法之一,就是抑制血管生成。
业已证明,肿瘤生长必须依赖血管生成。
既然血管生成是原发性和转移性实体肿瘤持续生长的先决条件,那么抑制血管生成就可能成为抗实体瘤的一种治疗方法。
1985年,Folkman等发现,皮质激素和肝素能抑制肿瘤的生长,并能防止肿瘤转移。
但大剂量的皮质激素具有免疫抑制,以及代谢紊乱等副作用。
新近发现,四氢皮质醇在没有肝素存在时也有很强的血管生成抑制作用,从节细菌属培养液提取的多糖,能抑制血管生成,并能大大增强多种类固醇激素的抗血管生成作用。
抗肿瘤血管生成抑制剂的研究也促进了血管生成及其调节的研究。
这些研究的成功不仅有可能提供肿瘤治疗的新方法,而且对缺血坏死的修复提供理论和实际价值。
②细胞因子的抗肿瘤作用。
自从Bradner等于1958年应用酵母多糖治疗肿瘤以来,许多学者对天然多糖的抗肿瘤作用进行了深入的研究。
实验发现,香茹多糖对正常胸腺动物移植性肿瘤具有抑制作用,而对去胸腺动物移植性肿瘤却无效。
提示多糖的作用之一•是通过刺激免疫活性细胞产生某些细胞因子而生效。
随着分子生物学、免疫生物学和肿瘤免疫学的进展,人类逐步认识到机体细胞在抵抗感染和癌症过程中产生的某些细胞因子对肿瘤•来糖摘登•
口腔颌面美容外科
中的审美原则初探
江西上饶地区入民医院(331400)徐桂』弃
1,对称原则
对称是形式美的重要法则之一。
在正常状态下,人的口腔颌面部首先从整体上看就是对称的,'
从各部位之间关系看也是对称的。
诸如两侧额、颊、颊、唇、齿、皮纹及肌肉走向也都是对称的・鼻、鼻唇沟、唇珠和两门牙间均居于口腔颌面这个“对称整体"
的矢状中线上。
2.“黄金律"
原则
黄金律又称黄金分割比,是两千多年前由毕达哥拉斯所发现,黄金律是指任一物体的长短之比或长宽之比为le.618时是最美的形态。
一般按2,3或3:
5或5>
8等递增之指数均居于黄金比的近似值。
根据国内学者的研究,与口腔颌面有关的黄金律可分为黄金点、黄金矩形和黄金指数三类。
诸如,
黄金点——前发际至颁底连线间的“鼻下细胞的亲伤作用。
.切已发现可用于抗肿瘤治疗的细胞因子右四组:
干扰素、肿痼坏死因子、白细胞介素和克隆刺激因子。
新近,Oldham总结了肿瘤治疗40年的历史,分析了细胞因子的抗肿瘤作用,提出了肿瘤治疗的新概念一-生物反应调整的新思路。
认为肿瘤的发生发展乃至转移完全是平衡失调所致。
通过对病人抗癌生物反应的检测,适当地补充或刺激体内天然的某些细胞激素,有可能将失控失衡机体免疫与肿瘤状态调整至正常水平,使肿瘤消退。
这种新的思路很快被医学界接受,进而建立了肿瘤的第四治疗模式一生物治疗。
(责任编辑刘破)
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鼻下点至须底连线间的"
唇珠"
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鼻下点至颊底
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