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F108;
LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2019;
106:
S2735;
BrownGK.JInheritMetabDis2000;
23:
237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收,SGLT110%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%的葡萄糖是从S3段重吸收,高达90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环,SGLT2主要位于肾脏,在葡萄糖重吸收中起主要作用,BaysH.CurrMedResOpin2009;
25:
67181.CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2019.,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度,正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈,肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2019;
9:
551-559;
MarsenicO.AmJKidneyDis2009;
53:
875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,*p0.05,RahmouneH,etal.Diabetes2019;
54:
342734.,肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离,并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞(HEPTECs),对其进行原代培养。
高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶,通过检测相关标记物的表达情况,评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈:
2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值(TmG):
2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,DefronzoRA,etal.DiabetesCare.publishedonline2019July26.,*P0.001,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2型糖尿病患者,健康对照组,基线达格列净,基线达格列净,TmG:
最大重吸收率,CherneyCirculation2019,基线,肾小球滤过率,SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过,2型糖尿病肾功能正常组,2型糖尿病肾高滤过组,依帕列净,研究设计,DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:
10.1038/ki.2019.356.,2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究,DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:
10.1038/ki.2019.356.,安慰剂,达格列净,达格列净,数值,数值,数值,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率(g/g),体重,基线6周变化52周变化102周变化,疗效和肾脏参数自基线的变化,DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:
10.1038/ki.2019.356.,蛋白尿转归分析,12,26,36,44,52,基线(mL/min/1.73m2),64,78,88,104,平均变化(mL/min/1.73m2),2.0,88.6,90.1,93.5,4,3.8,6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均eGFR(mL/min/1.73m2),0,时点(周),95,100,AdaptedfromCefaluWT,etal.Lancet2019;
382(9896):
94150.AdaptedfromCefaluetal,PosterpresentedatADA2019.,SGLT2抑制剂+二甲双胍或磺脲类降糖药+二甲双胍治疗104周对eGFR影响,格列美脲,SGLT2抑制:
对肾脏功能的长期影响,肾脏在血糖调节中起重要的作用:
糖异生和代谢,尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下,肾脏葡萄糖重吸收明显增加,进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收,改善肾脏的高吸收状态;
SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈,改善肾脏的高滤过,且减少近曲小管钠毒性和糖毒性,在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用,小结,达格列净疗效与安全,达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究,纳入超过11000例患者,单药治疗,联合口服药,联合胰岛素,活性对照研究,超重/肥胖,心血管疾病,达格列净研发项目总览,92-012JapanOpenLabelN=728,009Add-ontoInsulinN=75,045InsulinSensitivityN=44,035RenalFunctionN=75,054ChinaMonoTxN=393,92-006JapanMonoTxN=261,008MonoTxN=389,018PtswithCVD+HTNN=922,019PtswithCVDN=965,013MonoTxN=558,032LowdoseN=282,014Add-ontoMetforminN=546,90-005Add-ontoSUN=596,030Add-ontoTZDN=420,010Add-ontoDPP4iN=451,90-006Add-ontoInsulinN=807,92-005JapanMonoTxN=279,降糖疗效,机制研究,2b期/剂量研究,相关合并症,区域研究,073HTNACEi/ARBN=944,077HTNACEi/ARB+addlanti-HTNN=582,034Dapa10mgInitCombwithMetandvsMetN=638,021Dapa5mgInitCombwithMetN=598,004Add-ontoMetvsSUN=814,肾功能不全,029ModerateRenalImpairmentN=252,90-012DXA/BodyCompositionN=182,高血压,达格列净10mg疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg,-1.45,-1.44,*非劣效范围为0.35%.Dapa:
达格列净METXR:
二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF),R:
CSR-034final,达格列净10mgvs二甲双胍缓释剂-0.01(-0.22,0.20)*,Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034,HbA1c95%CI,达格列净联合二甲双胍优于两药单用,Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034,-1.98,-1.45,-1.44,联合用药与单药比较,HbA1catWeek24vsMetformin,*显著优于单药研究Dapa:
CSR-034final,52周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当,但低血糖发生率低,二甲双胍治疗背景上,达格列净与磺脲类(格列吡嗪),-004,#用回归方程统计校正患者百分比*按分级检验法则统计显著性,p0.0001*,校正的患者百分比1次低血糖事件#,剂量调整期,Dapa+MET,Glipizide+MET,-0.52,-0.52,差值0.00(95%CI0.11to0.11),百分比95%CI,Source:
CSR-004,Table20;
Table24,*非劣效范围为0.35%.Dapa:
达格列净MET:
二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF),*按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF),52周减重疗效,达格列净优于格列吡嗪,-3.2kg,+1.4kg,剂量调整期,Dapa+MET,Glipizide+MET,p0.0001*,校正患者百分比减重5%#,4.6kg*,Source:
CSR-004,Table11.2.4.2,Table23;
Table25,BodyWeightReductionatWeek52vs.Glipizide,二甲双胍治疗背景上,达格列净与磺脲类(格列吡嗪),-004,#用回归方程统计校正患者百分比*按分级检验法则统计显著性,24周各项研究均观察到HbA1c显著降低,*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).,降糖疗效,3期安慰剂对照研究,Study032fromTableS.5.26;
*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,HbA1cReductionatWeek24,ClinicallyRelevantHbA1cReductionAcrossStudiesatWeek24,CSR-032TableS.5.26,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,BodyWeightReductionatWeek24,24周各项研究均观察到体重显著降低,降糖疗效,3期安慰剂对照研究,*与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).,DXA=双能X线吸收仪采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF).,STAZ012Table18,Table11.2.2.1.6(Fig3),Tables11.2.1and11.2.5.3SCETable6,Pbo+METN=79,Dapa10mg+METN=82,kg,非脂肪组织和脂肪组织(kg)24周时DXA检测结果(SE),基线体重:
91.5kg,-0.9,-3.0,-2.1kg*,DXA体质组分研究,90-012,*,*按Hochberg法统计,与安慰剂比较有统计学差异(p0.001),*与安慰剂比较,有统计学差异(p0.0001),脂肪,非脂肪,Source:
CSR-012Table18,Table14,BodyWeightandBodyFatMassReductionatWeek24,体重减轻主要源于体脂减少,12周时收缩压显著下降,SourceTopline73/77.pptxSlide35/41;
Table7.2.1-1,校正平均收缩压(mmHg)95%CI,糖尿病合并高血压患者研究,-073and-077,*P值显著,PlaceboN=224,073研究,077研究,Dapa10mgN=225,PlaceboN=311,Dapa10mgN=302,SystolicBloodPressureReductionatWeek12,Significan
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