临床药代动力学:第9讲 妊娠期及哺乳期药代动力学PPT资料.pptx
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她发现,“反应停”对人有非常好的催眠作用,但动物催眠效果不明显;
凯尔西坚持要有更多的研究数据;
梅里尔公司的不满;
澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。
从1961年11月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤回;
梅里尔公司也撤回了申请;
研发“反应停”的德国公司被迫倒闭;
肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。
弗兰西斯凯尔西,妊娠期用药著名的药害,1972年澳大利亚报道:
妊娠期用丙咪嗪致新生儿短肢畸形20世纪80年代发现:
妊娠期用丙戊酸钠引起新生儿神经管缺损、脊柱裂、硬脊膜突出及脑积水妊娠期用过己稀雌酚的母亲所生女孩在青春期易发生阴道透明细胞癌和腺癌。
GreatestChallenge,产生毒性与给药量的基本关系,胎儿死亡,发育延迟,给药量,发生频度,机能低下,母体毒性致畸形,妊娠用药需考虑的因素,药物对母体的治疗作用、毒副反应对胎儿正常生长发育的潜在危害母体一胎儿间的药代动力学特点,药物的吸收、分布、胎盘转运、代谢和排泻过程存在的差异性由孕周、分娩、伴随疾病等因素造成的特殊性,3.3FDA将药品安全性分类:
A:
在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据),可能对胎儿的伤害极小。
分类A等级的药物极少,维生素属于此类药物,如各种维生素B、C等,但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物,而大剂量的维生素A,每日剂量2万IU,即可致畸,而成为X类药物。
B:
在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险,但无孕妇的对照组,或对动物生殖试验显示有副反应(较不育为轻),但在早孕妇女中并不能肯定其副反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)。
分类B等级的药物亦不很多,日常用的抗生素均属此类。
如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B类药物。
3.3FDA将药品安全性分类:
C:
在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他),但在孕妇研究中无可以利用的资料。
药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。
分类C等级的药物是较多的。
这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用,主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道,故难以有比较确切的结论。
D:
对人类胎儿的危险有肯定的证据,但尽管有害,对孕妇需肯定其有利,方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。
抗肿瘤药几乎都是D类药。
X:
动物或人的研究中已证实可使胎儿异常,或基于人类的经验知其对胎儿有危险,对人或对两者均有害,而且该药物对孕妇的应用,其危险明显地大于任何有益之处。
该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。
在常用药物中此类药物并不多,但因致畸率高,或对胎儿危害很大,孕前期及孕期禁用。
此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停);
过去人们常用的性激素已烯雌酚,上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产,结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌,其后果是严重的,故属X类药。
维生素A大剂量口服也可致畸,也是X类药物。
妊娠期用药注意点:
妊娠期用药,尽可能选择A和B类药,避免多个药物处方。
不要只考虑到用药,应该把注意力集中到疾病上,因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。
不是仅仅药物可以致畸,还要注意到其他的各种致畸的可能性,在用药时应对患者作认真的解释。
要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段,药物致畸容易发生在此阶段,中、晚期妊娠用药的安全性增加,但某些药物,例如乙醇,对胎儿的危害特别是神经系统,是贯穿妊娠整个阶段的。
北京大学第一医院妊娠期用药妇女的年龄分布,北京大学第一医院妊娠期妇女的主要合并症,北京大学第一医院妊娠期用药使用频率顺序表,最新推荐的疾病安全用药(后续),最新推荐的疾病安全用药,抗高血压药的合理选用,其他心血管药物的合理应用,维生素营养剂的合理应用,抗感染药物的选用,抗病毒药的选用,非甾体类抗炎药的应用,抗哮喘病药物的选用,美国哮喘教育和预防工程”(NationalAsthmaEducationandPreventionProgram,NAEPP)该组织近日又出台了近十余年来第一个妊娠妇女哮喘治疗指南NAEPP专家组报告JournalofAllergy&
ClinicalImmunology2005,115
(1),妊娠妇女哮喘治疗指导原则,缓解症状短效吸入性2受体激动剂持续性哮喘吸入性皮质类固醇白三烯受体拮抗剂,单独应用不能很好控制增加吸入激素的剂量加用另外一种药物如长效受体激动剂,严重哮喘口服皮质类固醇激素,消化系统药物的选用,解痉镇静药的选用,硫酸镁:
B产科常用,治疗先兆子痫及子痫巴比妥盐:
D短期应用巴比妥盐无不良影响,产程内应用可使新生儿发生不同程度的呼吸抑制,苯二氮卓类:
D晚期服用,新生儿肌肉松弛,呼吸困难,低体温在产后期有出现撤药症状的危险。
抗癫痫药用药原则,几乎所有的抗癫痫药物都可能增加胎儿畸形发生率:
D应选择单种药物,用最小的有效剂量,谨慎管理,超声检查,测定母血或羊水中甲胎蛋白含量,血药浓度监测,抗抑郁药的选择,抗甲亢药的选用,丙硫氧嘧啶:
D不易通过胎盘,首选药甲硫氧嘧啶:
D副作用发生率高,现已甚少使用甲巯咪唑:
D甲巯咪唑可引起胎儿皮肤发育不全甲亢平:
D在体内可转化为甲巯咪唑甲状腺素:
A不易通过胎盘,妊娠期的预防接种,“祛瘀”类禁用药,“破气、走窜”类禁用药,“清热类”禁用药,“温中、补阳”类禁用药,“下行、滑利”禁用药,国家食品药品监督管理局,尽快出台类似妊娠期合理用药指导原则,FDA分类法存在的缺陷,用药时孕周,用药剂量,已为人们熟知的资料,至今仍未载入美国FDA孕期用药分类法,40%药物进入FDA妊娠期用药分类,60%以上均为C类,即不能排除有危害,同时潜在的益处超越潜在的危害。
这样经治医师就必需承担全部责任和风险,新的FDA妊娠期用药分类法,举例(200A0cy年clov)irlabel:
“Therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.AprospectiveepidemiologicregistryofacycloviruseduringpregnancyhascollecteddatasinceJune1984.AsofDecember1997,outcomesoflivebirthshavebeendocumentedin552womenexposedtosystemicacyclovirduringthefirsttrimesterofpregnancy.Theoccurrencerateofbirthdefectsapproximatesthatofthegeneralpopulation.However,thesmallsizeoftheregistryisinsufficienttoevaluatetheriskforspecificdefectsortopermitdefinitiveconclusionsregardingthesafetyofacyclovirinpregnantwomenandtheirdevelopingfetuses.Acyclovirshouldbeusedduringpregnancyonlyifthepotentialbenefitjustifiesthepotentialrisktothefetus”,FDA提出的未来分类法目标,收集数据的模式不能局限于标准化PK/PD,FDA分类法的发展方向,FDA制订药代动力学和剂量调整指导员则,肾功能损害患者(1998),肝功能损害患者(1999)儿童(1998)对于孕妇,没有一个现行的指导原则和推荐剂量,妊娠期用药咨询的目的,解除孕妇对于妊娠期间服用的药物对胎儿产生影响而担心为医师处方用药提供依据,妊娠期用药咨询的体系,医师介绍,妇产科医师,调查表填写发送,直接申请通过宣传手段知道门,诊后向医药情报科电话咨询,医药情报科,通过明信片确认出生结果输入数据库,孕妇本人,受诊孕妇的介绍,孕妇本人,调查表发送询问应答,调查表受理预约日通知,药剂危险度时期危险度调查、评价资料作成,妇产科医师药剂师,孕妇本人,情报提供辅导,医药情报科,代动力学,一、妊娠期药,妊娠期妇女,胎盘胎儿,一、妊娠期药代动力学,在妊娠期和分娩期,母亲、胎盘和胎儿共同组成一个复杂的共同体这种复杂状况的出现不仅仅是由于该共同体中各部分彼此关联相互影响,也因为伴随着孕期增加机体生理状态发生着重大变化这种变化最终可能导致药物在吸收、分布、代谢和消除过程中,药代动力学特点的重要改变,
(一)妊娠期妇女药物吸收,1)胃肠道妊娠期胃酸分泌减少,使得可能被胃酸破坏的药物吸收增加胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减慢,使口服药物的吸收延缓妊娠反应时期,孕妇频繁呕吐影响口服药物的吸收,
(一)妊娠期妇女药物吸收,肺吸收血液动力学及通气因素过度换气,肺泡药物吸收增加肌肉吸收血管扩张导致外周组织灌注增加妊娠晚期,血流集中到下肢部位,
(一)妊娠期妇女药物分布,妊娠期妇女血容量增加,体液总量增加妊娠期很多蛋白与激素等物质结合,使药物与蛋白结合降低妊娠期白蛋白降低,游离药物易转运至各房室使表观分布容积增加药动学参数变化主要表现为:
表观分布容积增加,血药浓度降低,
(一)妊娠期妇女药物代谢,肝脏血流量增多,增加药物的代谢肝微粒体酶活性受激素影响雌激素分泌增加,使胆汁在肝脏郁积,药物排出减慢孕激素水平使酶活性增加,如妊娠期苯妥英钠等药物过程羟化加快胎盘分泌的催乳素增加酶活性,
(一)妊娠期妇女药物排泄,妊娠期妇女肾负担加重,肾小球滤过率增加约50%,肌酐清除率也相应增加,从肾脏排出的过程加快。
孕晚期孕妇仰卧位时,肾血流量减少,从肾排出的药物作用减慢,如有妊娠期高血压病,肾功能受影响,药物排泄减慢、减少,容易在体内积蓄。
(二)胎盘药代动力学特点,药物在胎盘的运输部位血管合体膜(vasculo-syncitical-membrane,VSM),胎盘结构,
(二)胎盘转运功能,1)转运方式简单扩散从高浓度区被动地扩散至低浓度区-特点:
不耗能,无饱和,无竞争抑制,-条件:
脂溶性高,分子量小(250)不带电荷-转运物质:
O2、CO2、H2O、电解质和糖等主动转运从低浓度区逆方向扩散至高浓度区-特点:
消耗能量,需要载体,有饱和,有竞争抑制-转运物质:
氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等易化扩散:
分子量小于l00的药物胞饮作用:
通过合体细胞吞饮作用进人胎体-转运物质:
蛋白质、病毒及抗体等,
(二)胎盘转运功能,影响因素药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环药物分子量分子量250500的药物易通过胎盘药物的离解程度离子化程度低的药物易通过胎盘与蛋白
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