抗微生物药物 (1)PPT课件下载推荐.ppt
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抑菌药:
仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物杀菌药:
既能抑菌,又能灭菌的药物,评价指标:
最低抑菌浓度(MIC):
能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
最低杀菌浓度(MBC):
能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。
6.抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE):
抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细菌仍受到持久抑制的效应。
7.化疗指数(chemotherapeuticindex,CI):
动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值,即:
CI=LD50/ED50。
意义:
是评价化疗药安全性的指标;
化疗指数越大,表明疗效越高,毒性越低,用药越安全;
但化疗指数越大并非绝对安全,二.抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,胞浆内胞浆膜细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,消旋酶合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸,二糖复合物直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,N-乙酰胞壁酸,1.抑制细胞壁粘肽的合成,多肽类增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素(含正电的游离与G-胞浆膜上磷酯带负电的磷酸根结合)多烯类增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素(可与真菌细胞膜上的类固醇结合,使细胞膜受损)抑制叶酸的合成,2.增加胞质膜的通透性,3.抑制核酸的合成,如:
喹诺酮类(-)DNA回旋酶RFP(-)依赖DNA的RNA多聚酶氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类,抑制DNA、RNA的合成,4.抑制蛋白的合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,三、细菌对抗菌药物的耐药性
(一)耐药性(drugresistance)的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。
耐药性的分类:
固有耐药性:
是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性,如肠道杆菌对青霉素的耐药;
获得耐药性:
大多由质粒介导,但亦可由染色体介导的耐药性,如金葡菌对青霉素的耐药。
1.产生灭活酶水解酶:
如-内酰胺酶青霉素型:
水解青霉素类头孢菌素型:
水解头孢菌素类和青霉素类合成酶(钝化酶):
如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。
(二)细菌耐药性产生机制,
(1)改变靶蛋白结构如:
RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。
(2)增加靶蛋白数量如:
金葡菌对甲氧西林的耐药(3)生成耐药靶蛋白如:
金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A,与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,2.改变靶位结构,5.主动流出作用喹诺酮类大环内酯类等,泵出菌体外,外排蛋白系统,(细菌细胞膜上),3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内如:
细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4.改变代谢途径如:
耐磺胺药的细菌自身产生PABA/直接利用叶酸转化为二氢叶酸,细菌耐药质粒在微生物间转移方式:
1.转化:
耐药菌基因组合到敏感菌上。
2.转导:
由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。
3.接合:
耐药菌与敏感菌直接接触。
4.易位:
(转座)耐药基因从质粒到质粒从质粒到染色体或染色体到噬菌体.,五.药物分类,根据药物的化学结构抗菌药物通常分为:
(一)-内酰胺类抗生素
(二)氨基苷类抗生素(三)大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素(四)四环素类及氯霉素类抗生素(五)人工合成抗菌药(六)抗结核病及抗麻风病药(七)抗真菌药与抗病毒药,抗生素按其作用可分为:
(1)青霉素类
(2)头孢菌素类(3)大环类脂类(4)林可胺类(5)氨基苷类(6)四环素类(7)氯霉素类(8)多肽类(9)多烯类,抗生素按其作用可分为:
(1)主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、林可胺类等。
(2)主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素如氨基甙类、多粘菌素类等。
(3)广谱抗生素如四环素类、氯霉素。
(4)抗真菌抗生素如灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素、克霉唑、酮康唑等。
(5)畜禽专用抗生素如泰乐菌素、莫能菌素、盐霉素、伊维菌素、马杜霉素等。
小结,1.基本概念抗菌谱抗菌活性化疗指数耐药性2.抗菌机制(四种)3.细菌耐药性产生的机制(五种)4.预防用药的指征(五个)5.联合用药的指征(六个)6.正确联合用药(四类药物),一.-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics),1.-内酰胺类抗生素的共性2.细菌的耐药性3.青霉素类抗生素4.头孢菌素类抗生素5.非典型-内酰胺类抗生素,内容,指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素.临床最为常用的药物是:
青霉素类:
基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类:
基本结构为7-氨基头孢烷酸。
-Lactamantibiotics:
第一节抗生素,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸,1.-内酰胺类抗生素的共性,1)化学结构相似:
2)有交叉过敏反应,半合成青霉素,3)抗菌机理相同,
(1)通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs),抑制胞壁粘肽合成,造成菌胞壁缺损,大量水分涌进菌体,使菌肿胀、破裂、死亡;
(2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。
药物通过第一道穿透屏障的易难度;
根据对-内酰胺酶的稳定性;
与靶位的亲和力不同;
将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型,4)有六种药物作用类型,I类:
窄谱抗生素:
如青霉素G及青霉素V,容易透过G+粘肽层,但不能透过G-菌的外膜屏障,属于仅对G+菌有效而对G-菌无效的窄谱抗生素;
II类:
广谱-内酰胺类:
如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素,既能适度透过G+菌的粘肽层,又能很好的透过G-菌的外膜,因而广谱抗菌,但对G+菌的作用不如青霉素G;
类:
不耐酶的青霉素如青霉素G,能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活,不能到达PBPS部位,因此,产酶菌株对其产生明显的耐药性;
IV类:
耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等,对G+球菌的产酶菌株有效,但对染色体突变而改变PBPS结构者无效;
V类:
耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效,大量酶时则被水解失活;
VI类:
耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等,对酶十分稳定,即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用,但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用。
产生水解酶酶与药物牢固结合靶位结构改变胞壁外膜通透性改变自溶酶缺少,5)细菌产生耐药性的机制相同,产生水解酶最常见的机制金葡菌、大肠杆菌青霉素酶青霉素绿脓杆菌-内酰胺酶酶与药物牢固结合牵制机制广谱青霉素-内酰胺酶23代头孢菌素形成屏障作用药物滞留膜外不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,靶位结构改变PBP的质:
甲氧西林耐药金PBP2高度耐药PBP的量:
增加低、中度耐药胞壁外膜通透性改变-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,青霉素类抗生素(PenicillinAntibiotics),为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物,母核中的_内酰胺环是抗菌活性基团,分类天然青霉素:
从青霉菌的培养液中提取,即生物合成,有F、G、K、X及双氢F等成分,其中以青霉素G性质稳定,抗菌作用强,产量高,用于临床;
半合成青霉素:
用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。
【抗菌作用】,G+球菌:
链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌(除金葡菌外)G+杆菌:
白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌G-球菌:
脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌螺旋体:
梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,【临床应用】,1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等;
草绿色链球菌引起的心内膜炎;
2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎;
3.G+杆菌感染如白喉、破伤风,但应加用相应抗毒血清以中和外毒素;
4.G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋球菌引起的淋病;
5.钩端螺旋体病、梅毒、回归热;
6.放线菌病,小结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素:
耐酸青霉素类:
耐酶青霉素类:
广谱青霉素类:
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素:
不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素,其母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环,与青霉素相比它有如下特点:
1.抗菌谱广,作用强2.对-内酰胺酶稳定3.过敏反应发生率低,抗菌谱:
1.第一代和第二代对G+菌作用较强,对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱/无效;
2.第三代和第四代对G-菌作用较强,对G+菌作用弱作用原理:
与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌.,(-),抗菌作用,各代头孢菌素的特点小结,小结
(一),1.-内酰胺类抗生素包括两类:
2.-内酰胺类抗生素共同的化学结构:
3.-内酰胺类抗生素的抗菌机理:
4.细菌最常见的耐药机制:
5.何谓牵制机制?
6.青霉素类分为哪几类?
7.天然青霉素为谱期剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶(PBPs)导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,小结
(二),8.青霉素的抗菌谱;
首选用于哪些疾病?
9.青霉素的主要不良反应:
最严重不良反应:
首选抢救药物:
10.青霉素过敏反应的防治措施11.头孢菌素类与青霉素相比的特点12.各代头孢菌素类发展的基本规律13.非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类?
14.亚胺培南需与何药合用?
过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,二.氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosideantibiotics),内容1.氨基糖苷类抗生素的共性2.主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖通过氧桥连接而成。
氨基糖+氨基环醇(苷元)氨基糖苷,小诺米星、福提米星,1.氨基糖苷类抗生素的共性,
(1)化学结构相似
(2)体内过程
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