胶质瘤的分子分型与精准医疗优质PPT.pptx
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胶质瘤的分子分型与精准医疗优质PPT.pptx
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2013年10月诊断为胶质母细胞瘤。
手术切除75%肿瘤。
术后接受放化疗不耐受,1个月后停止。
术后样本立刻针对410个基因异常进行检测,发现BRAF突变。
进入BasketTrial,口服威罗菲尼,持续1年,MRI显示肿瘤缩小55%。
1,什么是精准医疗,2,精准医疗:
是这个时代的创新医学概念,是在医学实践中充分考虑患者的基因情况、生活环境和生活方式,对每个患者独特的疾病特征采取精确对应的预防、诊断、治疗和预后监控措施。
独特的基因情况,生物信息分析,大数据分析,精确对应的治疗,癌症精准治疗的应用,精确分型预后预测疗效预测不良反应预测,3,基因检测在治疗方案的选择中越发重要,进行基因检测以确定是否能够获益于特定药物治疗,70,进行基因检测能够发现是否有潜在治疗药物,100,存在相同基因改变的癌症患者患者可能从同种药物治疗获益,3000,4,脑肿瘤的治疗是一个巨大挑战,胶质瘤是最常见的恶性原发脑肿瘤,预后不良每年新发病例14,000尽管手术、放疗、化疗取得进步高级别胶质瘤仍然致命亟需新的治疗方法寻找新的靶点,5,组织学分型仍属经验科学,75%75%,64%,51%,46%,100%80%60%40%20%0%,Consistencyofdiagnosisbythesamepathologist5-14weeksapart,71%,62%,57%,36%,40%,60%40%20%0%,80%,100%,Consistencyofdiagnosisbydifferentpathologists,6,组织学分型遭遇挑战,Astrocytoma(WHOgradeIIandIII),IDH,TP53,ATRXmutationsMedianSurvival:
GradeII:
60moGradeIII:
36moProgresstoGBM(SecondaryGBM),Oligodendroglioma(WHOgradeIIandIII),1p/19qco-deletionIDH,CIC,FUBP1,TERTpromoterMedianSurvival:
120moGradeIII:
60moChemosensitive,Oligoastrocytoma(WHOgradeIIandIII),7,AmbiguousMorphology,“Therearealsomanycellswhichappeartobetransitionsbetweengiganticoligodendrogliaandastrocytes.Itisimpossibletoclassifythemasbelongingineithergroup”BaileyP,BucyPC.Oligodendrogliomasofthebrain.JPatholBacteriol1929:
32:
735,0%,60%40%20%,80%,100%,IDH2mutated,1/7,8,27/30,38/52,34/36,3/37/7,43/5111/13IDH1mutated,6/123,0/150/550/494,0/210/30,Yanetal.(2009)NewEnglJMed,杜克大学胶质瘤分子机制研究,Killela,Reitman,etal.,PNAS,2013,9,TERT在不同癌种中的频率,分子分型(IDH&
TERT)与病理分型,Killela,Pirozzi,etal.,Oncotarget,2014,10,分子分型(IDH&
TERT)与预后,Killela,Pirozzi,etal.,Oncotarget,2014,11,12,Astrocytomas,(n=40),Oligodendrogliomas,(n=45),PrimaryGlioblastomas,(n=51),Oligoastrocytomas(n=24)Killela,Reitman,etal.,PNAS,2013,IDH&
TERT与1p19q,1p19q联合缺失&
IDH突变与PCV化疗,Cairncross,etal.JCO.2014,13,MGMT甲基化,14,O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(06一methylguanineDNAmethyhransferase,MGMT)定位于10q26,编码一种修复O6-甲基鸟嘌呤的酶。
在正常组织中,MGMT启动子一般都处在非甲基化状态。
CpG位点甲基化会导致染色质结构改变,从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。
MGMT可以使烷化剂作用下形成的06位甲基化鸟嘌呤去甲基化,有效地修复DNA损伤,同时自身不可逆失活为烷基化MGMT。
MGMT一个分子只能修复一个烷基加合物,因此,MGMT被称为“自杀”酶。
MGMT启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为6080,在混合性少突星形细胞瘤发生率为6070,在GBM发生率为2045,在间变性星形细胞瘤中发生率为4050,在毛细胞型星形细胞瘤发生率为2030“。
具有MGMT启动子甲基化的胶质瘤患者对化疗、放疗敏感,生存期较长。
在新诊断GBM患者中,MGMT启动子甲基化与TMZ治疗疗效相关。
在继发性GBM和低级别弥漫性胶质瘤中,MGMT启动子甲基化状态与IDH基因突变和1p/19q缺失的状态呈正相关。
以IDH基因突变为核心的胶质瘤分子指标,IDH,TERT,MGMT,1p19q,15,其他Marker,IDH1/IDH2突变TERT启动子区突变1p19q联合缺失MGMT启动子甲基化BRAF突变,胶质瘤6项基本检测,案例:
儿童多形性胶母细胞瘤-BRAF,男,12岁,白种人病史:
9岁连续一周出现渐进性左侧肢体无力。
MRI显示右额顶区球形不均匀强化的囊实混合型肿块(7cmX5cmX5cm),扩展至内囊、丘脑、基底节区。
行立体定向右额顶开颅术,大部分肿瘤切除;
为保留患者神经机能,右内囊和丘脑最内侧结构未积极切除。
病理显示为弥漫浸润性胶质瘤,胶质母细胞瘤IV级。
术后放化疗24个月,MRI显示治疗期间疾病无进展。
治疗停止后4个月,原来残余病灶出现新的增强。
考虑患者无症状、肿瘤的浸润性、及肿瘤位置,未进行手术及活检。
Robinsonetal.BMCCancer2014,16,案例1:
儿童多形性胶质母细胞瘤-BRAF,17,分子检测显示BRAFV600E突变威罗菲尼是针对V600E的BRAF抑制剂。
患者口服威罗菲尼28天。
2个月后,MRI显示部分反应。
4个月后,MRI检测不到复发肿瘤。
6个月后,疗效持续。
副作用:
皮疹,Robinsonetal.BMCCancer2014,与胶质瘤相关的其他biomarkers,18,与胶质瘤相关的其他biomarkers,19,CanSelectTM88Panel含有MMR基因和MSI指标,20,76基因的突变分析,14个基因重排13个基因的拷贝数变化5个微卫星不稳定性指标,CanSelectTM203基因名单(1/2),21,195个基因突变分析,CanSelectTM203基因名单(2/2),22,24个基因的重排,69个基因的拷贝数变化,泛生子Panel的设计充分支持NCCN指南,23,脑干胶质瘤,24,生物信息:
三套算法确保准确性,优化后的开源算法,tracking,私S有a专mp利le算法,约翰霍普金斯专有算法,测序数据,结果一致:
软件自动汇报结果如有不一致:
使用视觉识别进行判断,25,3GPanel10G外显子,NGSPanel分析一般发现25个突变外显子分析一般发现3070个突变,临床样本要求,26,取样样本类型:
新鲜肿瘤组织/全血(用于1p19q检测和/或Panel)样本保存液:
常温保存7天手术后样本直接置于保存液中泛生子上门提取,新鲜组织/冰冻肿瘤组织-最优,27,取材用量:
如果是来自手术:
需要100mg以上(1块黄豆大小,或者555毫米立方体);
如果来自活检,需要使用粗针,取3-5条(缺点是无法判断肿瘤细胞含量)取材注意事项:
尽量取瘤内组织,避免瘤周及灼烧组织,确保肿瘤细胞含量所需耗材:
12ml细胞冻存管(需要具有旋盖,不需要放置任何保存液)保存:
使用液氮速冻10秒,之后转移到-80度冰箱运输:
干冰运输(运输过程中确保干冰没有全部挥发),手术来源的肿瘤石蜡块/石蜡切片,28,若无优质冰冻组织,可考虑石蜡组织(由于石蜡中DNA不断降解,因此倾向于3年内的样品)取材用量:
FFPE组织块:
555毫米立方体(黄豆大小);
FFPE组织切片:
切片面积不小于0.5cm2,包埋组织面积不小于1cm2,切片厚度不小于10m;
白片数量不少于15张;
含头尾2张HE染色切片,标记出肿瘤含量最高的区域(50%);
FFPE组织切片(保存在EP管中):
估测切片体积等同于15张10m白片量,需保证肿瘤纯度50%保存和运输条件:
常温,不推荐的肿瘤组织样本,29,来自活检组织的石蜡样本(块/切片)福尔马林长期浸泡组织,不推荐原因:
样本量少,肿瘤纯度低。
若DNA质检不合格,则不能进行下一步检测。
泛生子简介,成立于2013年北京、上海、杭州医学检验所产品服务于:
多种癌症患者和关注患癌风险的健康人2篇自然.遗传学多项商标及专利技术:
癌症基因组分析技术、循环肿瘤DNA(ctDNA)分析技术、高精度荧光定量PCR技术、数字化液滴PCR技术30,公司特点,31,世界领先的技术与杜克大学脑癌中心合作,技术实力强大战略合作伙伴:
约翰霍普金斯大学BertVogelstein教授(世界No1引用率)2014年两篇专有技术成果发表于自然遗传学上,支持参与多篇学术成果发表全球化业务与中美顶尖癌症研究机构和医院合作美国建立研发中心针对中美市场的诊断产品及服务优秀的团队团队成员具有多领域教育、研究背景美国约翰霍普金斯大学、杜克大学、芝加哥大学、法国巴黎高等商学院、英国剑桥大学、中国科学院、医学科学院等,具有近20年的癌症研究经验和多年商业经验来自医生、国际顶尖药企及体外诊断器械公司的管理经验,全球化布局和视野,北京上海杭州,32,Baltimore(JHU)RTP(Duke),全球顶尖的科学顾问团队,DarellD.Bigner,MD,PhDEdwinL.Jones,Jr.andLucilleFinchJones癌症研究院教授杜克大学PrestonRobertTisch脑肿瘤研究中心和儿童脑肿瘤基础研究所主任RogerE.McLendon,MD美国杜克大学病理学教授、神经病理学及外科病理学主任,解剖病理学服务部主任,脑肿瘤中心组织库主任SujuanBa,PhD全美癌症研究基金会(theNationalFoundationforCancerResearch,NFCR)首席运行官,33,公司成立后重要学术成果,2014年在世界一流专业学术期刊自然遗传学NatureGenetics上发表两篇文章,分别在脑癌和食管癌领域做出顶级研究,34,35,感谢!
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