利巴韦林注射液车间总的设计说明书(最终版)Word格式文档下载.doc

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3.2.5.灌装封口 13

3.2.6.灭菌检漏 13

3.2.7.灯检 13

3.2.8.印字贴签外包 13

3.2.9.设备、厂房清洁 13

3.3.工艺过程中风险分析和风险控制 14

3.4.质量管理及控制点控制 16

3.4.1.质量检查 16

3.4.2.澄明度检查 16

3.4.3.热原检查 16

3.4.4.无菌检查 16

3.4.5.装量检查 16

3.4.6.安瓿的检查 17

3.4.6.1.安瓿的质量要求 17

3.4.6.2.安瓿的检查内容 17

3.4.7.工艺中控制点以及相关要求 17

3.4.7.1.理瓶工序 17

3.4.7.2.配制工序 17

3.4.7.3.灌封 18

3.4.7.4.灭菌及检漏 18

3.4.7.5.灯检 18

3.4.7.6.印包 18

3.4.8.物料净化要求 18

3.4.9.工艺卫生 19

3.5.各工艺检查项目及方法 19

3.6.需要进行验证的关键工序及其具体要求 21

第四章物料衡算 23

4.1.总计算 23

4.2.用水量物料衡算 24

第五章设备选型 26

5.设备选型一览表 26

5.1.安瓿 27

5.2.安瓿理瓶机 27

5.3.输送台 28

5.4.夹层配料桶（配制、初滤、精滤） 28

5.5.洗、烘、灌、封联动机组 28

5.5.1.QCL型立式超声波清洗机 28

5.5.2.MSH-B型热风循环灭菌烘箱 29

5.5.3.AGF型自动安瓿灌封机 29

5.6.变压吸附氮气机 30

5.7.空气压缩机 30

5.8.过滤器 31

5.9.注射用水贮罐 31

5.10.多效蒸馏水机 31

5.11.冷水机 31

5.12.纯化水储罐 33

5.13.纯化水系统 33

5.14.安瓿检漏灭菌器 33

5.15.安瓿异物光电自动检查仪 34

5.16.安瓿开盒机 34

5.17.安瓿印字机 35

5.18.贴标签机 35

5.19.卫生离心泵 35

第六章管道选型布置 36

6.1.管道布置概述 36

6.1.1.管道布置依据 36

6.1.2.管道布置GMP要求 36

6.2.管道流速取值 36

6.3.燃气管道 37

6.3.1.AGF型自动安瓿灌封机 37

6.3.2.燃气总管选型 37

6.4.氧气管道 37

6.4.1.AGF型自动安瓿灌封机 37

6.4.2.氧气总管选型 37

6.5.蒸汽输送管道 37

6.5.1.配液桶 37

6.5.2.安瓿检漏灭菌器 38

6.5.3.纯蒸汽总管选型 38

6.6.纯化水管道 38

6.6.1.配液桶 38

6.6.2.QCL型立式超声波清洗机 38

6.6.3.纯化水总管选型 39

6.7.注射用水管道 39

6.7.1.配液桶 39

6.7.2.QCL型立式超声波清洗机 39

6.7.3.注射用水总管选型 39

6.8.压缩气体管道 39

6.8.1.配液桶 40

6.8.2.QCL型立式超声波清洗机 40

6.8.3.压缩空气总管选型 40

6.9.氮气管道 40

6.9.1.配液罐 40

6.9.2.氮气输送主管道 41

6.10.冷却水管道 41

6.10.1.纯蒸汽灭菌器 41

6.10.2.冷却水总管选型 41

6.11.排水管各支管管道选型 42

6.11.1.配液桶 42

6.11.2.清洗池 42

6.11.3.灭菌柜 42

6.11.4.工衣清洗机 42

6.11.5.污水总管选型 42

6.12.放空管管道选型 43

6.13.阀门选择 43

6.14.管道设计质量控制 43

第七章带控制点的工艺流程图 44

第八章生产管理 45

8.1.小容量注射剂生产管理要点 45

8.1.1.配制 45

8.1.2.安瓿洗涤及干燥灭菌 45

8.1.3.灌封 45

8.1.4.灭菌 45

8.1.5.灯检 45

8.1.6.印字 45

8.1.7.生产记录 46

8.2.技术安全，工艺卫生及劳动保护 46

8.2.1.技术安全 46

8.2.2.工艺卫生 46

8.2.3.劳动保护 46

8.3.组织结构 46

8.3.1.管理人员设置 46

8.3.2.技术人员设置 46

8.4.运行模式 47

第九章建筑与布局 49

9.1.总体布置 49

9.1.1.总体布置原则和要求 49

9.1.2.车间总体布置 49

9.2.车间洁净分区 49

9.3.洁净区的压差分布 50

9.4.工艺和设备平面布局 50

9.5.人流物流走向 51

9.6.内部装饰材料 51

9.6.1.地面材料 51

9.6.2.墙和彩钢板 51

9.6.3.门和窗 51

9.6.4.照明 52

9.7.车间布局时消防应急等安全问题考虑 52

9.7.1.概述 52

9.7.2.具体消防应急安全问题考虑 52

9.7.2.1.消防通道和安全门的考虑 52

9.7.2.2.工艺流程的防火措施 53

9.7.2.3.灭火器 53

第十章洁净空调系统 54

10.1.洁净室的环境控制要求 54

10.1.1.GMP对洁净室的环境控制要求 54

10.1.2.洁净度划分 54

10.1.3.其他环境参数 54

10.1.3.1.温度和湿度 54

10.1.3.2.洁净室压力与压差 54

10.1.3.3.噪声 55

10.1.3.4.照度 55

10.2.净化空调系统的空气处理 55

10.2.1.空气净化设备 55

10.2.2.气流组织 56

10.3.空调净化系统设计方案 56

10.3.1.有害物质及其清除 56

10.3.2.洁净区各房间换气次数 56

10.3.3.排风系统 57

10.3.4.净化系统的基本流程 57

10.3.5.空调系统的控制和监测 57

10.3.6.空调系统选型 58

10.4.计算汇总 58

10.4.1.自净时间的计算 58

10.4.2.送风量的计算 58

10.4.3.新风流量的确定 59

10.4.4.各洁净室送风量 59

10.4.5.洁净室冷热负荷的计算 61

10.4.6.洁净式空调机的选用 61

第十一章调试与验证总计划 63

63

第一章设计概述

1.1.设计内容及要求

本次设计内容为利巴韦林注射液车间的工程设计，是根据给出年产量8亿支的指标进行的数据分析型设计。

其中包括根据产值进行物料衡算，设备选择，车间布局，工艺控制等内容。

设计内容均参照中国药品生产质量管理规范（2010年修订版）和GMP实施指南（认证中心编写）进行。

是可以满足生产量并投以实际生产的设计。

对于本次设计的一些基本设计要求详见设计任务书。

1.2.设计依据

本次设计的依据中国药品生产质量管理规范（2010年修订版）和GMP实施指南（认证中心编写）。

另外，在此基础上，针对设计过程中的具体部分、要求以及遇到的一些问题，参照依据还包括及相关规范和其他相关文献等。

1.3.设计原则

首先，本次设计严格遵守2010版GMP的相关条款以及国家其它有关医药工业洁净厂房、建筑、环境等的相关规范，符合实用、安全、经济的要求；

其次，遵守制药工程设计中“质量源于设计（QbD）”和“质量风险管理（QRM）”两大理念；

再次，在考虑成本和经济效益的前提下，本次设计采用目前较先进且成熟的技术，但并不一味追求先进；

另外，针对设计过程中可能出现的多选方案，要求确定出优化方案并给出相关说明，不论是在工艺选择上还是在平面布局上都要求考虑此点，以保证整个生产效益的最大化。

1.4.设计范围

本次设计为车间的概念设计与初步设计，并包括部分详细设计内容。

本次设计范围仅包括制剂生产车间的生产区域，不包括行政与生活区、厂区道路、质量控制实验室、厂区工业蒸汽系统、厂区供配电系统、厂区给排水系统。

生产工艺的设计主要包括工艺流程、工艺布局、设备选型、物料衡算、人物流规划、配液系统设计。

公用系统的设计范围包括工艺用水系统（纯化水、注射用水、纯蒸汽）、工艺用气系统（洁净压缩空气、洁净氮气）和洁净空调系统。

第二章设计考虑

2.1.生产工艺

2.1.1.原辅料分发、称量方案的选定

2010版GMP第五十二条规定，制剂原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行；

第一百二十四条规定，配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。

固体活性原料和辅料通过称量进行集中分发。

考虑到称量过程中可能出现的产尘对洁净区的污染以及称量的精确度问题，本次设计中选定的称量方案为：

原辅料先在称量备料间进行称量分发，而后转移到称量间进行复核。

该称量方案在称量间之前设一个原辅料称量备料间并强调两次称量，这样就减少了称量过程中产尘对洁净区的污染，也增加了称量过程中的精确度。

2.1.2.配液方式的选定

溶液的配制就是按工艺规程要求把原料、辅料、各活性成分以及溶解成分进行配制，并按顺序进行混合，制成原料液，以待下一步的灌装。

本次设计中的配液过程即固体活性原料和辅料在注射用水中溶解并定量的过程，使用注射用水为溶剂。

目前，比较先进的配液系统有：

从原料的称量到配液采用全自动机械化操作，其最大优势就是减少人员的干扰，并能按设定值精确称量和加料，但相应成本较高，本次设计中并没有针对该方式进行设备选型，而是选用常用的人工称量和加料。

配液系统也可以使用一次性系统，如一次性搅拌配液系统——搅拌平台和搅拌袋。

一次性搅拌技术提供了一种方便、快捷的技术，其优势有：

降低污染风险

降低验证清洁状态和处理工艺导致的停机时间

能够提高多产品产能，适合多产品共用一套设备的一次性使用技术

易于安装和使用

占地面积小，没有死角，可移动的装载箱架构能提高产品应用灵活性

但是一次性技术的使用会造成生产成本的上升，另外本次设计中产品单一，并不是多产品共用设备，且配液工艺较为简单，工艺固定，因此没有必要选用一次性系统。

在配液方案的选定过程中发现，配液方式主要有两种：

一步配制法和两步配制法。

现将这两种配液方式对比如下：

配液方式对比表

方案

特点

方案一：

一步配制法

药液经一步配制后直接进行除菌过滤

一步配制法强调在配液过程中不加活性炭处理，减少了活性炭称量过程中对洁净区的污染，也减少了配液后活性炭的处理操作，但该方法对原辅料的热源含量要求较高，需要原辅料生产厂家进行较好的除热源处理

方案二：

两步配制法

配制过程分浓配和稀配两个阶段，然后再进行除菌过滤操作

该法有两个操作阶段，即浓配和稀配，在浓配阶段会加活性炭进行除热原处理，确保药品的无热原，但需要在浓配罐后加一钛棒过滤器进行除炭操作，相应的会在每批操作后增加了对钛棒过滤器的清洗灭菌