肾性贫血新机制及治疗探讨(2)优质PPT.pptx
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红细胞生成刺激剂EPO:
促红细胞生成素MacdougallIC,etal.AdvChronicKidneyDis2009;
16:
117130.,2018年爱瑞卓中国获批,除了药物剂型的改变,肾性贫血领域将近十年未有新作用机制的治疗药物上市,CKD贫血流行病学,CKD抗贫血药物发展史,贫血治疗面临挑战,目前CKD贫血现有治疗仍面临挑战,主要内容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,正常肾脏EPC由肾小管周围间质纤维母细胞和周细胞募集而来,生成EPO,CKD发生时:
EPCs或具有EPC潜力的间质细胞转分化为肌成纤维细胞,其合成胶原并丧失生成EPO的能力CKD患者EPC募集受损,导致肾脏EPO生成减少,进而发生贫血,CKD贫血发病机制,CKD患者EPO生成细胞受损导致EPO缺乏,EPCs:
EPO生成细胞KouryMJ,etal.NatRevNephrol.2015Jul;
11(7):
394-410,正常EPC细胞转变为肌成纤维细胞,无法产生EPO,胃肠道丢失过多血液透析过程中失血肠道铁吸收减少均会导致CKD患者发生绝对性铁缺乏,绝对铁缺乏诊断标准:
SF30g/LTSAT20%,伴随CKD进展,炎症水平加重,铁调素水平升高,导致:
铁在十二指肠的吸收被抑制铁在巨噬细胞和肝细胞的释放被抑制,功能性铁缺乏诊断标准:
SF=30-100g/L(正常范围)TSAT20%,铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识.中华医学杂志.2018;
98(28):
2233-2237.,SF:
血清铁蛋白TSAT:
转铁蛋白饱和度,CKD贫血发病机制,CKD患者普遍存在绝对和/或功能性铁缺乏,促红细胞生成素EPO,多能干细胞,红系瀑式集落形成单位(BFU-E),红系集落形成单位(CFU-E),网织红细胞,红细胞,幼红细胞,原红细胞,大约2周,铁,大约21天,EPO依赖,铁依赖,大约3-4天,增生,成熟和存活(凋亡),KamyarKZ,etal.AdvancesinChronicKidneyDisease,2009;
16
(2):
143-151,HIF在EPO和铁依赖阶段起到关键作用,什么是HIF?
CKD贫血发病机制,红细胞生成过程中HIF、EPO和铁均是主导因素,上世纪90年代,科学家发现低氧诱导因子,揭开决定人类和大多数哺乳动物生存不可或缺的一环,人体和大多数动物是如何适应和感知氧气变化机制,达到机体氧供平衡的?
1992年科学家在人Hep3B细胞中首次发现一种在低氧条件下可结合到EPO基因增强子序列、进而显著增加EPO转录的蛋白低氧诱导因子(HIF),1995年在Hep3B细胞对HIF进行纯化鉴定1996-2001年*发现pVHL作为泛素连接酶直接靶向降解HIF-*HIF-需被脯氨酰羟化,才能被pVHL识别*脯氨酰羟化过程需要氧,铁和抗坏血酸2001年发现脯氨酰羟化酶PHD2调节了HIF的羟化作用,后续研究发现HIF在人体和哺乳动物细胞内普遍表达,可促进细胞对氧气的运输和对低氧环境的适应。
1.JAMA.2016Sep27;
316(12):
1252-3.2.Cell.2001Oct5;
107
(1):
43-54.3.ProcNatlAcadSciUSA.1996;
93(20):
10595-10599.4.滕菲,李雪梅.中华肾脏病杂志.2017,33
(1):
63-68,低氧诱导因子(HIF)是一种细胞转录因子。
HIF通过激活特定基因表达,是机体细胞对于缺氧进行的生理稳态反应。
HIF是一种异二聚体,包括一个氧易感亚单位和一个结构性表达亚单位。
CKD贫血发病机制,HIF=hypoxiainduciblefactor;
PH=prolyl-hydroxylase;
VHL=vonHippel-Lindauprotein.HaaseVH.BloodRev.2013;
27:
41-53.,肾脏中的氧传感机制由HIF驱动。
HIF是一种转录因子,其调节参与红细胞生成基因的表达,有氧条件下,HIF-迅速被PHD羟化,羟化后的HIF-被VHL识别并标记为蛋白酶体降解,低氧条件下,PHD酶被抑制,HIF-水平升高,HIF-易位至细胞核,与HIF-结合成二聚化,发挥功能,HIF二聚体激活包括EPO基因在内的基因转录,CKD贫血发病机制,途径阐释:
HIF通路可以调节EPO的生成,1.DevSetal.HemodialInt.2017;
21(Suppl1):
S6-S20;
2.KouryMJetal.NatRevNephrol.2015;
11:
394-410;
3.CoyneDWetal.KidneyIntSuppl.2017;
7:
157-163.,15,HIF通路激活,促进一系列基因表达上调,包括但不限于:
1)EPO基因2)EPO受体基因3)铁代谢相关基因:
DMT1(二价金属转运体)、DcytB(十二指肠细胞色素B)、转铁蛋白及转铁蛋白受体4)铁调素下调,CKD贫血发病机制,HIF综合调控红细胞生成(内源性EPO生成与铁代谢),主要内容,肾性贫血的疾病现状,肾性贫血当前治疗的局限性,肾性贫血发病机制的新认识,新型治疗药物罗沙司他介绍,对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶的抑制作用成为药物研发靶点,ProcNatlAcadSciUSA.2006Jan3;
103
(1):
105-10.,荧光表达小鼠荧光表达区域为融合到HIF表达区域的荧光素酶,珐博进科学家对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的筛选,FG-4383,MolAspectsMed.2016Feb-Mar;
47-48:
54-75.,Kaelin教授与珐博进公司合作研究建立可以评估缺氧状态与评价HIF-PHI稳定HIF水平的小鼠模型,三维成像图:
化合物FG-2216作用在PHD的活性位点,FG-2216,罗沙司他介绍,中国正式进行三期临床试验,罗沙司他于2018年12月17日获批,正式批准用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病引起的贫血,成为首个获批的治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药,http:
/,2018年12月17日,罗沙司他作为重磅1类创新药物,被国家药品监督管理局通过优先审评程序正式批准用于治疗透析患者的慢性肾脏病贫血,成为首个获批治疗透析患者肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药。
罗沙司他介绍,国家药品监督管理局批准罗沙司他上市,罗沙司他介绍,CKD贫血全球首创新药罗沙司他基本信息1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他用法用量1,1.罗沙司他药品说明书,代谢,罗沙司他在体内主要通过UGT1A9和CYP2C8被广泛代谢,代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他,分布,与人血浆蛋白高度结合(98%),主要与白蛋白结合。
血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用,吸收,口服给药后被快速吸收,空腹时中位血药浓度达峰时间为2h。
非透析患者中半衰期约为12h。
透析患者中半衰期约为10-12h。
在推荐剂量每周3次给药情况下,未见明显药物蓄积,消除,给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他,平均放射性回收率约为96%(50%来自粪便,46%来自尿液),口服,胶囊剂型,每周三次,口服给药如漏服药物,勿需补服,继续按原计划服用下次药物。
罗沙司他介绍,罗沙司他药代动力学1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他特殊人群使用推荐1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他与其他药物的相互作用1,1.罗沙司他药品说明书,罗沙司他介绍,罗沙司他与传统治疗方法的差异1,2,2epoetinalfainjectionLable,1.罗沙司他药品说明书,*血压监测:
在临床试验中观察到高血压不良事件,但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响,药物相关性尚不明确。
尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。
因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。
临床试验中排除了高血压控制不佳的患者,故高血压控制不佳的患者应慎用本品。
CmaxdataforFG-4592estimatedforasubsetof243patientswhoachievedHbresponseandweredosedatexpectedtherapeuticdoses.Milledge&
Cotes(1985)JApplPhysiol59:
360.Goldbergetal.(1993),ClinBiochem26:
183,Maedaetal.(1992)IntJHematol55:
111.Katoetal.(1994)RenFail16:
645.BasedonFlahertyetal.(1990)ClinPharmacolTher47:
557,罗沙司他介绍,罗沙司他在生理水平范围内促进EPO产生,LocatelliFetal.AmJNephrol.2017;
45(3):
187-199.,罗沙司他介绍,罗沙司他综合调控内源性EPO生成,促进铁的吸收、转运和利用,罗沙司他临床研究概况,VecchioLD,LocatelliF.ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2017,27
(1).https:
/clinicaltrials.gov/检索日期2020.02.12,I期试验(8项已完成),不同人群的PK/PD数据接近:
白人、日本、中国无QT间期延长,II期试验(7项已完成)4项美国/全球,2项中国,1项日本,疗效:
在透析CKD患者中有效总体安全性和耐受性好2期试验数据显示无高血压和肝功
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