临床试验研究计划书 1.诚信申明 本研究保证操作严格按照试验规程和Word文件下载.docx
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refractory
to
a
non-steroidal
aromatase
inhibitor
3.研究计划书版本号
4.经费来源
自筹经费
5.研究事项执行流程图,表附SPIRIT模板,安排研究中各时间点所要进行的各种事项
2017.03.01-2019.12.31
入组患者及收集临床资料
2019.12.31-2020.02.29
数据统计分析撰写论文发表
6.研究背景,通常可采用四部份结构,1健康问题或研究问题的概述健康问题的定义、流行病学资料、病因、疾病的自然史、疾病负担等,2科学假说机制或原理,3临床应用情况例如治疗研究需说明治疗方法,4研究的必要性当前已有的证据阐述为什么要进行本研究。
雌激素受体,ER表达于近70%的乳腺癌是影响乳腺癌预后及疾病发展的一个重要因素1。
阻断ER信号通路的内分泌治疗,他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群等是ER阳性乳腺癌的一个重要治疗手段且在乳腺癌的各个分期常规使用。
对于晚期乳腺癌其主要治疗目的是延长患者生命和提高患者生活质量
内分泌治疗由于其服用方便、毒副作用小及价格相对便宜而更易为患者接受。
尽管ER阳性乳腺癌患者从内分泌治疗中受益很多但最后都不可避免的出现内分泌耐药。
在内分泌治疗失败后化疗通常用来控制疾病进展2。
虽化疗在转移性
ER阳性乳腺癌中取得潜在的受益但化疗常常伴随明显的毒性且花费高晚期乳腺癌患者特别是多线化疗后的患者往往很难耐受。
因此寻找新的治疗策略逆转或延缓内分泌耐药并保持患者较高的生活质量是ER阳性晚期乳腺癌研究领域的一个重要方向。
最近研究提示雌激素受体和其他信号传导通路之间的复杂交互作用是导致内分泌治疗耐药的潜在机制3,
4。
目前有证据表明血管生成是发生内分泌抵抗的另一个机制。
雌激素在生理和病理条件下直接调节血管生成。
绝经前妇女生殖系统周期性的新生血管的形成就是其中的一个例子5。
此外在人脐静脉内皮细胞的培养中雌二醇促进了内皮细胞的增殖和迁移6而内皮细胞的增长被抗雌激素治疗如他莫昔芬或氟维司群所抑制7。
雌激素诱导的血管生成是通过血管内皮生长因子,VEGF介导的该因子及其受体在血管的生长中起着至关重要的作用8。
在乳腺癌模型中雌二醇对于血管的生成有着相似的作用。
雌激素增加乳腺癌细胞系MCF-
7中VEGF的表达9而在致癌物诱导的激素依赖的小鼠模型中非甾体类芳香化酶抑制剂,AIs减少雌激素的产生后可减少VEGF的表达10。
最能揭示血管生成与内分泌调节之间关系的证据来自于异体移植数据。
雄激素依赖的雄性小鼠乳腺癌模型进行阉割后其乳腺肿瘤明显缩小及肿瘤血管消退11然后当出现内分泌抵抗后大量新生血管重新形成和肿瘤增大。
在分子水平阉割最初导致了VEGF
mRNA表达水平的下降伴随着肿瘤的缩小和血管的消退在肿瘤再次增大时VEGF
mRNA表达水平同时升高。
此外有趣的是阉割后在肿瘤细胞凋亡前先出现了内皮细胞的凋亡这支持内分泌治疗对肿瘤的脉管系统有着直接的影响。
在乳腺癌患者中回顾性研究表明乳腺肿瘤组织的高VEGF水平与内分泌治疗的反应降低有关12。
因此我们推测抗VEGF及抑制其通路的治疗可能延迟或逆转晚期乳腺癌患者的内分泌耐药。
VEGF通过与VEGFR结合激活VEGFR介导的下游信号转导而促进肿瘤的血管生成。
VEGFR家族成员主要有3个即VEGFR-1,
flt-1、VEGFR-2,KDR/flk-1
及VEGFR-3,flt-4这三种受体都属于酪氨酸激酶受体家族。
其中VEGFR-1
与VEGF的亲和力最强是VEGFR-2的10倍VEGFR-2在VEGF调节血管生成中起核心作用。
阿帕替尼是由恒瑞医药股份有限公司投资研制拥有自主知识产权的小分子
VEGFR酪氨酸激酶抑制剂化学名称为N-[4-,氰基环戊基苯基][2-[,4-吡啶甲基氨基],3-吡啶]甲酰胺甲磺酸盐分子式为C25H27N5O3S分子量为493.58
,甲磺酸盐。
阿帕替尼选择性作用于VEGFR2酪氨酸激酶胞内ATP结合位点阻断
VEGF-VEGFR下游信号传导导致肿瘤血管生成抑制。
对VEGFR2和VEGFR1的IC50
值分别为2nM和70nM较高浓度还能抑制PDGFRβ、c-Kit及c-Src等激酶。
该公司临床前研究证明阿帕替尼对人多种裸鼠移植瘤具有很好的疗效肿瘤抑制率高。
值得注意的是在其I期临床研究中共纳入了7例晚期乳腺癌患者4例受试者疗效评价为疾病稳定,SD。
由复旦大学附属肿瘤医院负责进行的甲磺酸阿帕替尼片治疗至少经历过三种化疗方案失败的三阴性乳腺癌Ⅱ期试验13的
第一阶段结果显示在可评价的22例受试者,剂量为750
mg/d中中位PFS为4.6个月中位OS为8.3个月疾病控制率为59.1%客观缓解率为16.7%
第二阶段结果显示在可评价的56
例受试者,剂量为500
mg/d中中位PFS为3.3个月中位OS为10.6个月
疾病控制率为25.0%客观缓解率为10.7%。
安全性分析中不良反应多为级
且500
mg的剂量患者耐受性更好。
肿瘤组织pVEGFR2表达水平可作为阿帕替尼治疗三阴性乳腺癌的疗效预测指标高表达组PFS,
6.44个月vs
1.97个月
P=0.014和DCR,81.8%
vs
38.5%,
P=0.047显著高于低表达组。
随后进行的甲磺酸阿帕替尼片治疗1-4种化疗方案失败的晚期乳腺癌,包括HER-2阳性、抗
HER-2治疗失败的Ⅱ期试验14结果显示中位PFS为4.0个月中位OS为10.3
个月疾病控制率为66.7%客观缓解率为16.7%安全可控。
这些结果支持了阿帕替尼在治疗晚期乳腺癌方面的进一步临床评价。
目前阿帕替尼仅获批单药用于治疗二线后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌阿帕替尼用于其他癌种的临床研究正在进行中现尚无联合内分泌治疗的用药经验。
为了让ER阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者在多个内分泌药物,来曲唑、阿那曲唑、他莫昔芬、氟维司群治疗进展后有更多的治疗方案选择本研究拟开展30例的小样本探索性研究以初步了解阿帕替尼联合依西美坦治疗多种内分泌药物失败的ER阳性HER-2阴性复发转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
7.研究目的
评价阿帕替尼联合依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂失败的ER阳性HER-2
阴性晚期乳腺癌的疗效与安全性
To
evaluate
the
efficacy
and
safety
mesylate
Exemestane
breast
aromatase
8.纳入和排除标准,纳入标准是定义研究的主体确定研究人群的代表性排除标准是定义研究主体中可能影响研究的个体确定研究人群的同质性。
纳入标准
,1年龄18-70周岁的女性患者
,2经病理学确诊为激素受体阳性HER-2阴性的复发转移性乳腺癌激素受体阳性判断标准为ER,10%+和,或PR,10%+HER-2阴性判断标准为免疫组化明确为HER-2,-/±
/+如果HER-2,++需要FISH/CISH检测证实为
HER-2扩增阴性
,3已绝经或已接受卵巢抑制治疗
,4非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败定义为辅助内分泌治疗期间或治疗结束1年内出现疾病复发或晚期内分泌治疗进展。
不需要入组前一个治疗是非甾体类芳香化酶抑制剂,阿那曲唑或来曲唑入组前可以是化疗或进行了其他内分泌治疗,他莫昔芬、氟维司群等
,5ECOG评分为0-2分
,6至少有一个可根据实体瘤疗效评价标准,RECIST
1.1定义的靶病灶且该靶病灶没有接受过放射治疗,或其他局部治疗除非治疗完成后进展
,7预计生存期≥3个月
,8主要器官功能正常即符合下列标准
血常规检查标准需符合,14天内未输血及血制品
Hb≥90g/L
ANC≥1.5×
109/L
PLT≥100×
生化检查需符合以下标准
TBIL1.5×
ULN
ALT、AST2.5×
ULN有肝转移者5×
BUN和Cr≤1×
ULN或内生肌酐清除率≥50ml/min,Cockcroft-Gault公式。
,9育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验,血清且结果为阴性并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周内采用适当的方法避孕
,10
受试者自愿加入本研究签署知情同意书依从性好配合随访。
1.Aged
18
70
years,
females;
2.Histologically
confirmed
that
was
ER+
and/or
PgR+,
negative
for
HER2
overexpression
by
immunohistochemistry
or
gene
amplification
fluorescent
situ
hybridization;
pathology
or
diagnosis
recurrence
distant
metastasis;
3.Eligible
were
either
postmenopausal
received
ovarian
suppression;
4.Refractory
any
non-steroidal
inhibitor;
5.ECOG
score≤2;
6.According
RECIST
version
1.1
standard,
patient
has
at
least
one
extracranial
measurable
lesions,
it
can
be
measured
lesions
not
radiotherapy;
7.Expected
lifetime
acuity
≥
3
months;
8.
Normal
function
major
organs
should
meet
following
criteria:
(1)
blood
routine
examination
must
accordance
standard:
1)
HB≥90
g/L
(14
days
without
blood
transfusion);
2)
10^9/L;
3)
(2)
the
biochemical
mu
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