药剂实习报告.docx

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药剂实习报告

青岛科技大学实习报告

实习名称：

毕业实习

学院：

化工学院

专业班级：

药物制剂091班

学号：

0901010630

学生：

隋亚平

指导教师：

金青、赵文英

青岛科技大学教务处

2012年11月16日

学生

隋亚平

指导教师

金青、赵文英

实习名称

毕业实习

实习时间

12.10.29—12.11.11

实习地点

青岛海尔药业有限公司、青岛华仁药业股份有限公司、青岛天元普康生物技术有限公司

实习目的

1、了解制剂发展趋势，初步了解制药工业GMP、药事管理、环境保护等方面的政策与法规；

2、设计出工艺流程图与固体制剂、注射剂车间人员流动走向与物料走向平面图。

3、实习中与实践对照，找出实际生产中与自我设计不同之处。

4、记录药厂所用仪器设备名称、型号、规格。

5、在掌握中药制药和化学制药基本原理的基础上，了解制药企业中所涉及的专业课程的联系和应用。

指导教师评语

系（教研室）

意见

预习报告

前言

按照学院的安排，我们专业共58人在老师的带领下，到青岛一些制药厂进行为期一个星期左右的实习生产实践。

再次感谢学校给这次机会、感谢老师的支持和帮助。

制药工程专业生产实习是制药工程专业本科人才培养计划中非常重要的实践性教学环节。

通过生产实习，学生通过对制药企业一个或几个特定的制药车间的了解和参加实际生产和劳动，初步了解制药工业GMP、药事管理、环境保护等方面的政策与法规，使学生在掌握中药制药和化学制药基本原理的基础上，了解制药企业中药制药工艺、制药设备与车间工艺设计、工程制图、电工与电子技术、工业药剂学、药物化学等课程的联系与应用，加深对理论知识的理解和掌握，培养学生认识、了解、观察、分析生产工艺与工程的能力，着重培养学生理论联系实际及解决实际问题的意识和能力，从而显著提高学生的综合素质，为毕业专题实习和就业打下基础。

药物制剂发展趋势

 1986年是我国药物制剂研究转折的年头,首次将制剂研究课题列为“七五”国家科技攻关项目，“八五”、“九五”和“十五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的设立，以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、二辑的出版和《国家级化学医药与制剂新产品开发指南（2002年版）》大大推动我国药物新制剂新剂型的研究与开发，随着我国批准上市的药品逐年增多（见表1），其中获准生产的新制剂新剂型也不断增多。

然而，我国市售的新释药系统在整个医药市场的比重尚很小，估计在5％以下。

表1、2001～2003年我国

批准上市的药品数量

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2001年2002年2003年

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化学药7966401936

中药166106311

生物制品11552104

进口药657418832

总计173415163183

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    随着知识产权的发展，我国药品市场的分布格局将发生重大的变化：

专利药物的比重将从2000年的9％上升至2010年的21％（见表2）。

由于研发药物制剂成本小，周期短且收益大，是相对容易开辟与取胜的战场。

表2、2000-2010年我国药品市场分布概况

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类别2000年2010年

（%）（%）

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通用药物（Genericdrugs）6237

OTC1523

品牌通用药物（Brandedgenerics）1419

专利药物（Patenteddrugs）921

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    预测，我国释药系统销售额至2010年可达66亿美元，占全球释药系统市场的3%、国内整个医药市场的11％。

    在预测的2010年全球释药系统销售额2200亿美元中，口服制剂占最大份额，较2002年的53％有所下降，为46％（见表5）。

表3、预测2002～2010年全球各类

剂型在整个释药系统市场所占份额

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剂型2002年2010年

（%）（%）

————————————————

口服控释制剂5346

聚合物释药系统1016

吸入制剂1916

透皮制剂910

透粘膜制剂78

其他24

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　近年来，国外许多大公司增加了对释药新技术、新产品的投资及开发，或与专门从事新制剂、新剂型及新释药器具开发的释药系统公司合作开发。

释药系统新产品不断涌现。

同时，释药系统公司不断壮大，今后几年内有的公司增长率可达25％。

　　自20世纪90年代以来，由于释药系统技术的显著突破及不断发展，其市场迅速扩大。

近来，令人瞩目的发展较快的药物剂型及品种有口服速释制剂、控释制剂、无氯氟烃吸入剂、鼻腔给药制剂、治疗药输液剂、脂质体、透皮控释制剂和颊含制剂等。

　　1986年是我国制剂研究的转折点，当时首次将制剂研究课题列为"七五"国家科技攻关项目，"八五"、"九五"国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的设立，以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、二辑的出版，推动了我国药物新制剂、新剂型的研究与开发，获准生产的新剂型、新制剂不断增多。

　　1口服制剂

　　口服制剂发展趋势主要是长效（一日1次的控释制剂）和服用更为方便的剂型，以改善病人的顺应性，尽可能减少服用次数和药物不良反应。

由于控释制剂可在较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达24小时，避免多剂给药时血药浓度的大幅波动，因而减少了不良反应。

口腔速溶片 

　　速释制剂近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片（quick-liquifyingchewabletablet）、水分散片和自乳化释药系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystems，SEDDS）/自微乳化释药系统（self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS）等水中分散型速释制剂不断涌现。

1996年，世界速溶片销售额近2亿美元。

2000年，氯雷他定速释片1个产品的零售额就达2.98亿美元。

预计在今后5年中，美国和日本的速释制剂市场将迅速发展。

　　冻干片70年代末，英国韦思（Wyeth）公司开始研制该制剂。

1981年后，谢勒（R．P．Scherer）公司参与开发，重点在研究高效低耗的工业化生产，产品的商品名为Zydis。

　　Zydis系一种不需用水送眼可快速溶于舌上的多孔冻干薄片。

在美国，应用此技术上市的产品有白厅-罗宾斯（Whitehall－Robins）公司的抗感冒、抗过敏OTC速溶片（商名Dimetappcoldandallergyquickdisolvetablets），先灵葆雅公司的抗组胺药氯雷他定制剂（ClaritinRediTabs）和葛兰素-威康公司的ZofranODT（5HT3拮抗剂类止吐药昂丹司琼），采用此技术制备的一些其他处方药正在等待FDA批准上市。

在别国上市的其他产品有韦斯/谢勒公司的奥沙西洋速溶制剂（Expidet）、默克公司的PepcidinRaPitab（法莫替丁）、辉瑞公司的FeldeneFast（吡罗昔康）、杨森公司的ImodiumLingual（洛哌丁胺）和伊兰（Elan）公司的Zelapar（司来吉兰）等。

谢勒公司已与辉瑞公司达成协议，共同开发商品名为伟哥（Viagra）的阳萎治疗药西地那非速溶制剂Zydis，还正与奥里昂（Orion）公司合作开发抗帕金森病药阿扑吗啡冻干速溶片。

　　缓、控释制剂 

　　2000年口服控释制剂销售额领先的产品为盐酸实非他酮缓释片（WellbutrinSR）达8.50亿美元、文拉法辛控释胶囊（EffexorXR）达8.09亿美元、氯雷他定控释胶囊（ClaritinD24HR）4.93亿美元和氯雷他定缓释片（ClarihnD12HR）4.03亿美元。

　　我国在70年代和80年代初开始研究口服缓、控释制剂。

近年来，无论是进行研制的单位数量，还是涉及的制剂类型、药物品种都不断增多和扩大，近年批准的药物品种有40余个。

　　择时释药系统系根据时辰动力学原理，定时定量释出有效治疗剂量的药物，它日益引起人们的关注。

文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药（pulsedrelease）、定时钟（timeclock）、闹钟（alarmclock）和控制突释系统（controlledexplosionSystems）等。

　　临床实践表明，许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈昼夜变动特点，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。

例如，哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍，有昼夜节律，最佳给药时间是清晨4点。

高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内病人最可能出问题。

因此，最佳给药时间是清晨3点左右。

过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、消化系统疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈昼夜波动。

　　已上市的口服缓、控释制剂在一段较长时间内或多或少地维持了均匀的血药浓度，保证了药物的缓释或长效。

但在治疗期间需反复用药的某些药物，使用缓、控释制剂可使疗效降低且不良反应增大。

尤其是具"首过效应"而大量代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬），缓释会造成降解量增大和药物生物利用度降低。

此外，药物（如硝酸酯类药物）对受体长期刺激会产生耐受性，从而降低疗效。

但对一些发作近似昼夜波动特点的疾病，择时释药系统可选择重要时刻释出有效治疗剂量的药物，克服缓、控释制剂的不足。

　　如上所述，希望药物制剂在预定的时间释出药物、保证疗效。

因而，控释制剂开发观念也在发生转变--重点是从技零级释药的控释剂型转向择时释药剂型。

赛尔（Searle）公司与阿尔扎（Alza）公司合作，采用渗透泵片新技术制成的维拉帕米择时释药系统已经上市。

伊兰、波利（Poli）、赛利克斯（Therics）和赞邦（Zambon）等公司亦正在开发择时控释制剂。

　　国内，也已开始在此领域的探索研究工作。

　　2吸入剂

　　1996年吸入剂市场规模约为73亿美元，其产品为经口腔或鼻腔吸入的制剂，包括采用各种新颖释药装置的水混悬液、溶液和干粉制剂等。

根据蒙特利尔条约将禁止使用氯氟烷抛射剂，美国自1996年1月起已禁止使用。

由于定量吸入剂（MDI）使用方便，价廉，有效，对公众的医疗保健至关重要，其含氯氟烷的产品可望暂时除外。

来自140个蒙特利尔条约国的专家组已提出至2005年全面禁止使用氯氟烷抛射剂。

为达此目的，美国FDA提出将吸入剂分为两类治疗型制剂：

MDIβ激动剂和吸入皮质激素类药物，每类先在1个产品中逐渐停止使用氯氟烷，尔后推广至全部产品。

　　不少国外公司已开发了新给药器具及无氯氟烷抛射剂，经毒性试验批准的无氯氟烷抛射剂有HFA－134a和HFA－227。

已上市无氯氟烷的沙丁胺醇MDI商品有Airondr（3M公司）、Saltanol（葛兰素-威尔康公司）和ProventilHFA（先灵葆雅公司）等，全世界现已有8种含氢氟烷的新吸入剂，即将有更多的产品上市。

　　近年来，国内成功地开发了不需抛射剂的新型吸入剂--粉雾剂，已批准的药物有硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松等粉雾剂。

　　3外用制剂

　　透皮制剂

　　目前，世界透皮制剂市场主要由贴膏和凝胶剂组成，大多用于激素替代治疗（治疗绝经期综合征、骨质疏松症和性腺机能减退）、心血管疾病（高血压和心绞痛）和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动病和疼痛/炎症）。

1996年，世界透皮释药系统总销售额约为25亿美元。

至2000年，透皮制剂市场可望达到53亿美元。

近年上市的透皮制剂新品种有周效雕二醇透皮贴膏、雌二醇（地屈孕酮）贴膏复合包装制剂、雌二醇凝胶剂、硝酸异山梨酯透皮喷雾剂和复方左炔诺孕酮（雌二醇）透皮控释贴膏等。

　　美国FDA已批准恩多制药（EndoPharmaeutical）公司的5％利多卡因贴膏，商品名为Lidoderm，用于治疗疱疹引起的神经疼痛。

它通过将利多卡因释人表皮和皮层内，达到减少受损神经的疼痛而不完全丧失感觉或麻木（利多卡因皮肤表面局部麻醉作用较弱，不渗入神经）的目的。

　　阿根廷贝塔（Beta）公司上市了非甾体抗炎药双氯芬酸二乙胺透皮贴膏，商品名为OXASAT，用于解除骨骼肌和其他炎症有关的疼痛。

此产品是英国埃塞卡尔-霍尔丁斯（EthicalHolding）公司南美分公司为贝塔公司开发的，其正在寻找此贴膏的其他市场许可者。

一日1次的基质型粘附贴膏含双氯芬酸100mg，可持续维持双氯芬酸血药浓度24小时，避免口服和静脉给药途径的血药浓度波动。

　　巴斯大制药公司子公司北陆制药公司的研究组开发了抗哮喘药妥洛特罗贴膏，商品名为HokunalinTape，1998年在日本上市。

该研究组发现，特异晶型的妥洛特罗游离碱基（而不是气雾剂使用的盐酸盐）可自贴青的粘附层释出通过皮肤吸收。

此局部用妥洛特罗的抗哮喘作用持续时间长，可预防清晨哮喘发作。

由于此贴膏可切成所需大小，故便于剂量调节。

　　治疗技术（TheraTech）公司正研究用睾酮和雌二醇睾酮透皮贴膏治疗女性性功能障碍，有助于恢复体能、幸福感和术后绝经妇女的性欲。

可行性研究显示，两种贴膏可恢复水后绝经缺乏体内睾酮的妇女的血清睾酮浓度。

以睾酮贴膏和复方贴膏治疗者，体内睾酮平均浓度较基准增加1倍。

雌二醇浓度亦有所提高。

另外，睾酮替代治疗对妇女肌肉强壮和骨密度具有益作用。

治疗技术公司与普罗克特-甘布尔公司正在进行睾酮贴膏治疗水后绝经妇女性欲减退的Ⅱ期临床试验。

hhue，尚无睾酮缺乏的妇女用生理睾酮替代治疗的产品。

　　治疗技术公司已上市了用于治疗男性睾酮缺乏的睾酮贴膏（商品名为Androderm），并生产由美国普罗克特-甘布尔公司（P＆G）销售的雌二醇基质型贴膏（商品名为Alora）。

　　此外，治疗技术公司正在开发20余个系列产品，包括奥昔布宁、丁螺环酮和未公开的抗菌药贴膏。

奥普布宁和丁螺环酮贴膏可避免口服药物制剂引起的一些不良反应。

　　微型海绵 

　　美国高级聚合物体系（APS）公司采用微型包囊技术开发了一种局部用药的控释制剂--微型海绵，其由台成聚合物制备的微球（直径为5－300μm）组成。

根据最后成品控释性能要求，设计处方时可选用特殊单体聚合物，其分子链可呈柔性或刚性、亲本性或流水性。

微型海绵形状象海绵，内孔容积决定其包入药物的量，孔径大小可影响释药速率。

它可在一段时间内控制制剂释药速率或触发（如施压或改变温度）释药，为透皮给药提供了较佳的控释剂型和简化了给药方案。

有可能将其它活性基因联接于微型海绵中的微球上，以识别不同类型的抗体。

　　人造皮肤 

　　史密斯-内菲（Smith＆Nephew）公司在英国上市了治疗糖尿病性足溃疡的人造皮肤，商品名为Dermagraft。

该产品是由美国先进组织科学（AdvancedTissueScience）公司开发的。

　　Dermagraft由人皮肤细胞嵌入蛋白质基质内组成，用于替代较浅的皮肤层（或真皮）。

它作为全人皮结构的第1个活皮替代物促销，但其市场受到非人皮结构两个皮肤替代品的激烈竞争。

然而，后两者尚未获准用于治疗糖尿病性足溃疡，其全球市场估计为25亿美元。

　　Dermagraft是在人工棚料上培养人成纤维细胞（获自切割婴儿的包皮），逐渐降解，由蛋白质替代。

　　吸附性聚合物颗粒网 

　　普罗赛特公司（ProCyteCorporatio）在美国上市了吸附性聚合物颗粒网，商品名为OsmoCyte。

本品主要组分为吸附性聚合物颗粒（absorbentpoylmer－basedgrallUleS），此外科用政科适用于护理各种渗出性慢性和急性伤口，包括受感染或非感染伤口。

　　凝胶剂 

　　国外近年上市的外用凝胶剂品种有他扎罗汀、复方透明质酸（双氯芬酸）和复方异维A酸（红霉素），国内批准的有克林霉素磷酸酪和布洛芬等。

　　4注射剂

　　随着新药开发成功，与其配套的注射液和粉针剂等制剂一起被推上市场，脂质体注射剂和长效注射剂出现了引人瞩目的发展。

脂质体注射液 

　　1996年，世界脂质体产品销售额为1.55亿美元。

估测1996年至2000年间将以每年58％的增长速率发展。

美国专门从事脂质体研究与开发的公司主要有3个：

明日之星制药（NeXstarPharmnaceuticals）、脂质体公司（TheLiposomCompany）和塞奎斯制药（SequusPharmaceuticals）。

　　5输液剂

　　多年来，为了适应临床治疗的需要，国外在加强输液剂质量控制、改进包装和输液剂生产设备的同时，品种亦有较大的发展，氨基酸、电解质、糖类输液剂的品种还在系列化。

例如，氨基酸输液剂有结晶氨基酸、无糖无电解质无阳离子氨基酸、无糖含电解质氨基酸、含葡萄糖氨基酸、含糖和电解质氨基酸、营养用复合氨基酸、肝和肾病时氨基酸、高支链氨基酸、小儿用复合氨基酸和特殊治疗用输液等。

治疗药输液剂品种亦逐渐增多。

　　小儿用氨基酸输液剂 

　　由于小儿体内某些代谢酶尚未发育健全，适用必需氨基酸与半胱氨酸、牛磺酸、酪氨酸和组氨酸等非必需氨基酸混合输液。

商品有Aminopad5％、10％，AminosynPF7％、10％，AminovenosPad，GlucovenosPad12.5％，JonosterilPadⅠ、Ⅱ、Ⅲ，PadlafusinⅠ、Ⅱ、OP，PeditracePrimene5％、10％，Pleamin－P，Thomaeaminpad6％，ThomejominpadⅠ、Ⅱ、OP和TrophAmine6％、10％。

　　高热植输液用基本液 

　　本品合高浓度葡萄糖及钠、钾、镁、钙、氯等主要电解质及微量元素锌等，临用前与氨基酸输液混合使用，必要时添加维生素及电解质等，商品有Alimehl1、2、3，CalonaryH、L、M，CalonetH、L，Enebase，Glucoparen1、2、3，Hicaliq1、2、3、NC－H、NC－L，NC－N，RehabiX－K1、2、3、4，Triparen1、2,Wasta-N和パレソンタ-ルA、B。

　　高热值输液用基本液-氨基酸输液（中央静脉用输液） 

　　本品适用于不能口服和插管补液的病人中央静脉营养补充水分、电解质、氨基酸和热能，商品有Aminotripa1、2，UnicaligL、N和ピ-ユヌツィン-1、2、3等。

　　高热值输液用复合氨基酸 

　　本品适用于低蛋白血症、低营养状态、手术前后等情况时的氨基酸补给，商品有Aminic，Amiparen和Amizet10、10X、B、XB等。

　　高热值输液用复合维生素 

　　含维生素的输液剂存在着产品质量不稳定和不同病人的剂量调节等问题。

将多种维生素制成即配型高热值输液用复合维生素可克服这些问题，市售商品有Daimedin·Multi，Multamin，M.V.I.3、ネオ9，NeolaminMultiV，OtsukaMV，Sohvita，VictominmultiV，Vitainlo12和Vitamiro12等。

　　高热位输液用微量元素制剂 

　　本品为即配型制剂，含铁、锰、锌、铜和微量元素碘，供不能口服或插管补给而需高热值静脉营养补充的病人使用，商品有Ekmenmic和Mineralin等。

　　治疗用氨基酸输液剂 

　　肝病用氨基酸输液剂根据神经递质氨基酸假说，肝硬化后清除芳基氨酸（AAA）的能力降低，使血浆中AAA浓度上升。

中枢神经系统AAA增多造成假种经递质增加，后者替代真神经递质多巴胶和去甲肾上腺素，可损害兴奋的神经传递。

支链氨基酸进入中枢神经系统与之竞争，可减少假神经递质的异常作用。

国外市售肝病用氨基酸输液商品有AminofusinHeparSine，Aminoleban，AminoplasmalHepa10％，AminosTerilN-Hepar5％、8％，ComaAminosaurelosungHameln，Heper10％Phannacia，HepatAmine，Morinepamin，SalviaminHepar和ThomaeaminHepar等。

　　肾病用氨基酸输液剂肾功能衰竭用的输液处分中含必需氨基酸（包括组氨酸）或加非必需氨基酸，可与高渗葡萄糖溶液混合（最后葡萄糖浓度可高达48％）制成。

当与适宜的维生素、微量元素和电解质混合后，750-800ml输液约可提供1200卡值。

商品有Aminess5.2％，AminomelNephroSalvia，Aminosyn－RF，Kidmin，Neoamiyu，5.4％NephrAmine，NephroplasmalN－7％，Nephro－Pleamin，Nephrotect，RenAmin等。

　　高支链氨基酸输液剂提高输液剂中支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）浓度，加常规用量的苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和用量较小的甘氨酸，除用作肝、肾病用氨基酸输液外，还可用于治疗脓毒症、创伤或烧、烫伤等病人的静脉输注营养，商品有Aminosyn－HBC，BranchAmin和FreAmineHBC等。

　　特殊治疗用输液剂治疗某些严重疾病，如严重的肝、心脏病和糖尿病等，需用特殊输液。

以糖类、氨基酸、维生素和电解质组成的输液剂，可治疗急、慢性肝炎引起的肝实质病变和肝昏迷等严重肝病，商品有ComfusinHepar，GlutarsinE和Inzolen－InfusionAM－N等，规格有250和500ml。

　　脑循环改善剂 

　　由浓甘油、果糖和氯化钠组成的注射液可治疗颅内压亢进反颅内水肿，改善颅内压亢进、水肿引起的意识障碍和神经障碍，改善脑血栓、脑栓塞、脑内出血、头部外伤和脑肿瘤等引起的自觉症状，用于脑外科可缩小脑容积，降低限内压，缩小眼科手术时限容积，规格有200300和500ml，商品有Glymacken、Hisiceol和Glypose等。

　　治疗药输液剂 

　　近来，国外治疗药（或称治疗型）输液有了较大的发展，将一些疗效肯定而在临床上经常要加入输液中一起使用的治疗用针剂投临床需要制成输液剂。

目前，治疗药输液品种主要有抗生素类药（如头孢他啶）、抗病毒药（如阿普洛韦）、抗真菌药（如氟胞嘧啶）、免疫抑制药（如他克莫司）、中枢兴奋药（如盐酸多沙普仑）、抗高血压药（如盐酸地尔硫卓）、抗心绞痛等心脏病治疗药（如消旋天门冬氨酸氢钾加消旋天门冬氨酸氢镁）、纤维蛋白港酶原激活药（如阿替普酶）、组胺H2受体阻滞药（如盐酸西米替丁）、止吐药（如盐酸昂丹司琼）、补铁剂（如右旋糖酐铁）、抗肿瘤药（如磷酸依托泊甙）、抗结核药（如利福平）和金属中毒解毒药（如依地酸二钠）等。

其中，不少是即配型输液（药物干粉另配稀释剂）和浓注射液，藉此可保持药物在贮藏期稳定，治疗时用稀释剂稀释即可输注。

迄今，国外已上市的治疗药输液剂品种已逾170个，1999年版英国药典收载了阿