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中药天然药物治疗女性更年期综合征

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指导原则编号:

中药、天然药物治疗女性更年期综合征

临床试验技术指导原则

（第二稿）

二OO七年三月

目录

一.概述………………………………………………………………………2

二.临床研究要点

（一）研究目的……………………………………………………………4

（二）诊断标准……………………………………………………………5

（三）中医证候……………………………………………………………6

（四）纳入标准和排除标准……………………………………………7

（五）试验方法……………………………………………………………8

（六）有效性………………………………………………………………10

（七）安全性………………………………………………………………12

三.参考文献………………………………………………………………14

四.附录……………………………………………………………………15

五.著者……………………………………………………………………16

起草说明……………………………………………………………………17

中药、天然药物治疗女性更年期综合征

临床试验技术指导原则

一、概述

在生育期，卵巢产生女性一生中最高浓度的雌激素和孕激素。

血

雌、孕激素浓度周期性变化，参与协调机体生理活动长达30年，成为稳定女性机体内环境、维持健康的重要因素。

此后，妇女经过一段过渡期步入绝经后，在逼近绝经的数年时间内，卵巢功能迅速减退，首先血孕激素，随后雌激素浓度降至生育期水平以下，短期内，内环境稳定的重要因素——雌激素的明显下降，导致妇女内分泌功能失调，并参与了一系列退化性病变的形成和发展。

更年期即是指妇女从有生殖能力到无生殖能力的过渡阶段。

此阶段妇女出现月经改变，如月经频发、月经过少、月经不规则及闭经等。

同时，更年期妇女因卵巢内分泌功能的改变导致内环境的变化，影响到各器官系统功能性变化出现相应的症状，如潮热、出汗，头痛等血管舒缩功能不稳定症状，心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等自主神经功能不稳定症状，抑郁、焦虑、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激动、恐怖感甚至癔症发作样症状等精神、心理症状，即称为更年期综合征。

世界卫生组织于1994年在日内瓦召开的绝经研究进展工作会议上建议弃用“更年期”这一术语，并推荐使用绝经前期、绝经、绝经后期、绝经过渡期和围绝经期等与绝经有关的名词。

但是，由于“更年期”一词形象、生动，已沿用多年，因此，国际委员会仍赞同保留“更年期”以及“更年期综合征”这两个名词。

目前，“更年期综合征”一词在实践中仍广泛使用。

国内教科书中多称为“围绝经期综合征”，个别也有称为“绝经综合征”者。

“围绝经期综合征”范围不能涵盖绝经一年后仍有相关症状的患者群体。

本指导原则采用更年期综合征这一疾病名称。

本病相当于中医妇科学的绝经前后诸证，或经断前后诸证。

中医药治疗，对于改善更年期综合征的症状、提高更年期综合征患者生活质量具有一定的疗效。

本指导原则旨在为针对更年期妇女出现的与绝经相关临床表现而开发的中药、天然药物的临床研究在有关问题上提供推荐性的建议。

手术切除双侧卵巢或用其它方法停止卵巢功能（如放射治疗和化疗等）的人工绝经妇女出现类似更年期综合征相关症状，可参考本指导原则。

本指导原则不包括以下范围：

－以调整女性生理周期为开发目的

－以预防和治疗绝经后骨质疏松症、外阴和阴道萎缩、冠状动脉粥样硬化性心脏病为开发目的

需要特别说明的是，本指导原则旨在为针对更年期综合征的中药、天然药物临床研究提供建议和评价，不能代替研究者根据具体药物的特性进行针对性的、具体的临床试验设计。

研究者应根据所研究药物的特性，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照GCP要求，以创新的精神、严谨的态度，科学、合理地设计临床试验方案。

二、临床研究要点

中药的临床研究，应结合中医药理论以及所研究药物自身的特

点，明确具体的试验目的，合理制定给药方案，并选择恰当的疗效指标，以期系统体现中药自身独特的疗效作用和特点。

临床试验设计还需结合临床前研究结果确定。

如药效学、毒理学研究结果。

关注动物长期毒性试验的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。

临床前研究结果应在临床试验设计时予以体现。

临床试验设计应包含能充分体现药物预期的疗效特点和安全性

的内容。

（一）研究目的

针对更年期综合征的药物的临床研究目的中，应以前期研究（包括理论研究和试验研究）结果为依据，明确拟解决的具体的临床问题。

临床试验仅限于在一定的安全性范围内对预期的有效性进行研究。

任何超出临床前研究支持的安全性、有效性范围的设计方案均不能被接受。

针对有效性的研究应反映药物可能的临床定位、所能解决何种临床问题。

仅仅针对“有效性”、“安全性”而泛泛设计的、空洞的研究目的是不符合要求的。

针对不同的试验效应，应设计多个不同的临床试验。

在一个临床试验分期中可能需要进行多项有明确目的的单个临床试验。

在某一期临床研究中，设计单个试验或多个试验，需根据不同药物的具体情况以及不同的分期合理确定。

更年期综合征药物临床研究目的举例：

1、改善更年期综合征症状群

更年期综合征常见症状包括血管舒缩功能症状，如潮热，多伴汗

出，有时伴头痛；自主神经系统功能不稳定症状，如心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等；情绪及记忆、认知功能异常，如烦躁、焦虑、抑郁，记忆力减退和注意力不集中等。

2、改善更年期综合征相关中医证候

3、改善更年期综合征主要症状，如潮热等

4、改善更年期综合征患者生存质量

以上仅为举例说明，不能涵盖开发、研究中各种可能的目的的考虑。

研究者需结合临床实际情况，对所研究适应症进行认真、全面地分析，在此基础上，根据所研究药物的特性，制定合理的、明确的试验目的。

鼓励进行药效特点的研究。

另外，Ⅱ期临床试验为探索性研究，主要目的为Ⅲ期临床试验设计和方法学的确定提供依据。

因此，Ⅱ期临床试验设计可根据受试药物的特点以及前期研究结果及立题目的，采用灵活可变的方法进行合理的探索性研究。

如给药剂量和用药方案等的探索性研究。

试验类型和方法可根据Ⅱ期临床试验的具体目的进行设计。

（二）诊断标准

临床上，更年期综合征的诊断目前主要根据病史及伴随症状。

实

验室检查多作为辅助诊断。

如：

FSH基础值测定：

FSH>10IU/L

提示卵巢储备功能下降，处于绝经过渡期。

FSH>40IU/L提示卵巢功能衰竭。

但是，在针对更年期综合征的中药、天然药物的临床试验方案中，要求制定明确的、科学的、统一的诊断标准以及鉴别诊断的标准，明确所采用的具体的诊断指标、检测方法、标准值、检测时点等。

所采用的诊断标准应符合公认、权威的标准，同时应具有较强的可操作性。

避免使用模糊的、不确定的语言，以免不同中心、不同研究者之间由于理解上的偏差导致试验结果的差异。

另外，建议考虑对病情程度进行分级。

所采用病情程度分级标准应提供能充分证明合理的依据。

（三）中医证候

更年期综合征常见的中医证型：

大体分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴

阳两虚。

但在临床实际中，多表现为各种兼夹证，如肝肾阴虚、心肾不交等。

本指导原则针对中药以及天然药物，因此，在具体药物的临床研

究中，是否限定中医证候，需要结合所研究药物的实际情况而定。

如处方依据非中医理论指导，可不一定限定中医证候。

如在中医理论指导下组方，应根据药物的处方组成，合理确定中医证候并提供充分依据。

建议充分考虑到不同中医证候在患者中实际分布。

鼓励进行证候研究。

如可在Ⅱ期试验中进行不同证候与疗效相关性的研究，用试验的方法探索不同证候与疗效是否存在相关性以及所研究药物适宜的中医证候。

鉴于目前证候客观化、标准化研究的基础和现状，临床试验设计中，证候相关辨证标准、疗效标准应采用较成熟的、规范的、公认的标准；如自行制定标准，应提供能充分证明合理的依据。

另外，应考虑辨证标准和证候疗效判定标准的不同。

（四）纳入标准和排除标准

建议纳入：

●年龄大于40岁，停经3个月以上的妇女，且FSH>10U/L。

●双侧卵巢切除的女性要求术后至少6周，且FSH>10U/L。

●KuppermanIndex评分大于15分者。

●如药物组成按照中医理论指导，必须规定适宜的中医证

候。

如有必要，研究中可进一步区分、选择围绝经期的更年期综合征患者或绝经后期的更年期综合征患者，同时在方案中做出详细规定。

应注意：

研究参与者若使用过同类中药治疗，建议不少于4周的洗脱期。

研究参与者若使用过单独的雌激素或使用过雌/孕激素的联合药物，建议下列洗脱期：

●试验前经阴道或经皮或口服过雌激素或雌/孕激素联合的药物需至少8周

●试验前进行过孕激素植入和单独的雌激素针剂治疗需至少3个月

●试验前服用过雌激素丸剂或孕激素注射剂药物需至少6个月

排除病例中应包括下述器质性疾病：

甲状腺功能亢进症，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压病或嗜铬细胞瘤，神经衰弱，精神病，真菌或细菌性阴道感染，泌尿系感染等。

－所有受试者应在筛选时进行乳腺X线检查或乳腺超声检查，发现乳腺恶性肿瘤证据应排除。

－所有有子宫的受试者应在筛选时作子宫B超检查，发现子宫恶性肿瘤者应排除。

围绝经期妇女，若子宫B超检查子宫内膜厚度≥0.5cm，应进行子宫内膜活组织检查。

如活检证实子宫内膜增生，应排除。

-子宫息肉患者应排除。

另外，与所研究中药处方、功能不相符的证候类型均应作为排除

病例。

试验方案中应明确为排除相关疾病而所需进行的具体的检查、检测方法，判定标准等。

（五）试验方法

临床试验方法，应紧密围绕试验目的进行设计。

由于试验目的不同，试验设计上可能存在较大的差别，如观察周期、对照组设置、疗效指标等诸多方面。

并应注意不同类型假设检验（如优效性假设检验，等效性假设检验，非劣效性假设检验）的区别。

先前研究的结果应影响后续研究的设计。

如临床研究的试验设计中应充分考虑临床前药效学、毒理学研究结果并加以体现；已完成的临床试验的结果应用于指导下一期的临床试验设计。

1、分组设计

针对更年期综合征的相关临床研究，缺少客观检测指标，主要评价指标为症状、体征，在疗效判定过程中容易受到主观因素的影响。

为避免主观因素可能导致的试验结果的偏倚，应实施随机、双盲、平行对照的试验方法。

提倡按中心分层、区组随机的设计方法。

方案设计中应清晰阐述随机设计的隐藏方法。

需制定切实可行的方案，保证受试者、研究者、监查员、数据分析者在研究过程中均处于盲态，并保证受试病例在试验组和对照组之间的随机分配。

确保组间可比性和减少选择偏差可能性。

2、对照选择和比较的类型

根据试验目的，合理确定采用显示优效性的设计还是采用显示等效性或非劣效性的设计。

通过安慰剂－对照试验显示优于安慰剂，或通过阳性药－对照试验显示优于阳性对照是最可信的。

一般来讲，对于更年期综合征的临床研究，符合安慰剂对照的使

用原则。

安慰剂对照，可以更客观地反映所研究药物的疗效。

因此，在更年期综合征药物的临床试验中，应至少设立安慰剂对照。

鼓励设立阳性对照、安慰剂对照平行对照，以提高检测的客观性和灵敏度。

阳性对照药的选择应非常严格，其对相应指征的效果应已经由设计良好并且有很好资料的优效性试验所确定和定量，并可以被可信地期望在认真设计的阳性对照试验中表现出相似的效果。

为此，新的试验必须与前述有效性试验具有同样的重要的设计特点（主要指标，剂量，评价标准等）。

在此基础上，验证等效性或非劣效性的设计中，还必须制定一个等效界值，这个界值应为临床广泛认可的、能接受的最大差别，并且应当小于阳性对照的优效性的优效性试验所观察到的差异。

对阳性对照的等效性试验，需指定上界和下界；对阳性对照的非劣效性试验只需要下界。

对于更年期综合征药物的临床研究，一般情况下，如采用显示等效性或非劣效性的设计，不推荐采用激素疗法之外的阳性对照。

3、疗程

可根据试验目的，结合所研究药物的特性以及前期研究结果，充分考虑疗效和安全性要求，合理制定疗程。

建议充分考虑中药的作用规律和特点。

另外，还应考虑更年期综合征患者常需反复用药的情况，在临床试验设计中，从安全性和有效性综合考虑，予以较充分的暴露时间。

对于症状有效性评价一般推荐临床研究中给药期不少于2个月。

4、随访

为了了解药物的作用特点和远期疗效，应考虑设随访期。

应说明对病例的随访指标、程序和方法。

5、对违反方案、中途退出及失访病例的处理

设计方案中，应对违反试验方案的各种情况、中途退出及失访和缺失值的处理方法进行说明。

应包括如何减少这些问题出现的频度和在数据分析中出现这些问题时如何处理和分析的方法。

对于中途退出及失访病例，不宜作为剔除病例而不进入疗效分析，应以最后一次访视的结果结转后进入疗效分析数据集。

（六）有效性

针对更年期综合征的中药、天然药物的临床研究有效性的评价方

法、指标和标准，应根据试验目的合理确定。

不同的试验目的，其疗效评价方法、疗效指标、疗效判定标准也不相同。

观察中药的效应，应充分考虑中药的作用特点和规律。

每个试验中主要指标、次要指标及判定标准应在设计方案时即予以精确定义，揭盲后重新定义主要指标是不可接受的。

疗效指标中主要指标（和次要指标）及其选择理由均应在设计方案中加以说明。

疗效指标的选择及判定标准应考虑到相关研究领域的公认度和标准化。

主要指标及判定标准应能高效且可信地反映临床上相关的且重要的临床疗效。

针对更年期综合征药物的有效性的研究，可以主观感觉量化作为疗效终点的客观评价。

同样，客观的量可作为疗效终点的客观评价和证实主观研究终点的有效性。

复合指标和全局指标也可合理使用。

但必须对其信度、效度、

灵敏度加以谨慎的考虑并提供充分的依据。

以下举例说明更年期综合征不同试验目的选择疗效指标及评价方法的考虑：

1、改善更年期综合征症状群

可以KuppermanIndex作为评价有效性的终点指标。

建议采用

国内改良的Kupperman评分法（见附录1）

2、如针对中医证候改善情况，可以相关证候研究量表进行疗效评价。

但所采用的量表，应提供能充分证明合理的依据。

3、改善更年期综合征主要症状，如潮热等

建议最基本的疗效分析应有一个临床和统计学的结果显示在一

定的治疗期内试验组有关症状的频率和严重程度比较（安慰剂）对照组而言有明显减少，并能在一定的治疗周期中持续。

4、生活质量的改善也是评价药物的一种方法。

可应用基于更年期综合征临床研究的更年期生存质量量表，但应是已经过广泛使用的、公认的、成熟的量表。

5、其他指标，如果符合试验目的并能充分证明合理，也可使用。

（七）安全性

应结合所研究药物的特性、前期研究结果，有目的地进行安全性

研究。

安全性研究指标的确定，应充分考虑到处方药味的特性、动物试验中发现的毒性作用、毒性靶器官以及已经暴露的一切可疑的有关安全性的问题，同时要充分考虑到适应症特点以及可能与药效学作用相关的毒性作用。

对于出现的不良事件（包括安全性检测指标），应在方案中规定

详细的记录、处理、随访方法和要求。

特别注意对安全性检测指标出现异常后进行复查的规定。

对每一例不良事件（包括安全性检测指标）均应提供详细的观察资料，对不良事件与药物的因果关系判定应提供充分的依据。

除了通常的安全性评价外，针对更年期综合征药物的安全性研

究，尤其是当动物研究或前期研究显示可能对雌激素产生影响时，应特别注意下述问题：

1、子宫内膜增生

检查方法要求：

子宫内膜活组织检查为子宫内膜增生的首选方法。

鉴于子宫内膜活检具有一定的创伤性，也可选择B型超声检查法。

对于子宫内膜增生或子宫内膜癌，经阴道B超检查均较经腹B超检查准确率高。

因此，建议采用经阴道B超检查。

B超检查显示子宫内膜异常者，应进行活组织检查。

通过子宫内膜活组织检查获得的子宫内膜组织，应在中心实验室以同样的方式处理。

子宫内膜活组织检查，需要质量标准化。

应实施盲法评价。

2、乳腺检查

在筛选、研究结束时，都需要进行乳腺的相关检查。

检查方法要求：

乳腺钼靶X线检查是目前最可靠的检查方法。

但钼靶X线对人体存在一定的辐射和创伤。

也可选择超声检查法。

有条件时或超声检查可疑或阳性时，推荐进行乳腺钼靶X线检查。

研究过程中，推荐根据一致接受的筛选方法进行周期性的检查以观察发生频率和性质，若发现乳腺有变化，应及时报告。

3、阴道出血检查

出血资料应包括在给药期间闭经（无流血或点状出血）的发生率，以及异常阴道流血（包括流血和点状出血）的发生率。

尤其应注意与给药前阴道出血情况不同的改变。

   以上关于子宫内膜、乳腺以及阴道出血的所有的资料均应来源于比较研究，使之可进行评价。

三.参考文献

1、曹泽毅，主编.中华妇产科学.第2版.人民卫生出版社,2005.

2、INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHUMANUSE：

GENERALCONSIDERATIONSFORCLINICALTRIALS

3、INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHUMANUSE：

STATISTICALPRINCIPLESFORCLINICALTRIALS

4、INTERNATIONALCONFERENCEONHARMONISATIONOFTECHNICALREQUIREMENTSFORREGISTRATIONOFPHARMACEUTICALSFORHUMANUSE：

CHOICEOFCONTROLGROUPINCLINICALTRIALS

5、郑筱萸，主编.中药新药临床指导原则（试行）.第1版.中国医药科技出版社，2002

四.附录

关于KuppermanIndex

目前国际上均采用不同改良的Kupperman评分法。

我国采用国内改良的Kupperman评分法。

基本方法是以症状程度乘以症状指数。

症状指数是固定的，例如潮热出汗是4，感觉异常、失眠、易激

动、性交痛、泌尿系症状是2，其余的症状是1。

症状程度分为0－3分4个等级，即：

无症状为0分，偶有症状为1分，症状持续为2分，影响生活者为3分。

国内常用的改良Kupperman评分方法：

潮热出汗4х症状程度＝0～12分

感觉异常2х症状程度＝0～6分

失眠2х症状程度＝0～6分

易激动2х症状程度＝0～6分

抑郁1х症状程度＝0～3分

眩晕1х症状程度＝0～3分

疲乏1х症状程度＝0～3分

骨关节、肌肉痛1х症状程度＝0～3分

头痛1х症状程度＝0～3分

心悸1х症状程度＝0～3分

皮肤蚁走感1х症状程度＝0～3分

性交痛2х症状程度＝0～6分

泌尿系症状2х症状程度＝0～6分

总计分为0～63分

五、著者

《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》课题研究组