验证主计划网上搜索的.docx

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一、简介：

1、公司及其设施简介

XXXXXX有限公司是XXXXXX集团有限公司的骨干制剂生产基地，位于XXXXXX。

厂区占地面积100亩，厂房建筑面积20000多平方米。

公司拥有7个剂型，161个品种，200多个规格的产品资源（其中67个品种为国家基本药物），公司有320多台（套）的先进生产设备和检验设备，运用系统化、自动化、网络化的生产和管理手段进行生产经营，并已通过国家的GMP认证，其产品品牌“XX”颇有盛誉。

公司有XXXX等重点产品为核心的外用产品线，以及以XXXXX等为主的心脑血管产品线，坚持走处方药专业化推广道路；着力打造以XXXXXX等各类基药为核心的流通渠道产品线及痔疮宁栓为核心的OTC产品线。

2、验证总计划目的

验证总计划（VMP）是进行验证的纲领性文件，是指导XXXXXX有限公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。

3、验证总计划修订背景

本次对验证总计划的修订，基于《中国药典2010》的颁布，以及新的药品生产质量管理规范的即将实行，企业的验证和检测标准有了新的变化和更高的要求，故对本公司的验证总计划进行修订。

由于本公司粉针生产车间长期未生产，此次修订验证总计划不对该车间做要求。

4、验证总计划范围

XXXXXX有限公司的产品生产验证范围分为五大类，分别为:

4.1厂房设施及公用系统验证；

4.2仪器校验与检验方法验证；

4.3设备验证；

4.4清洁验证；

4.5工艺验证。

5、依据的法律法规：

5.1《药品生产质量管理规范1998》---国家食品药品监督管理局颁布。

5.2《药品生产验证指南2003》---国家食品药品监督管理局组织编写。

5.3《中药生产验证指南2003》---国家食品药品监督管理局组织编写。

5.3《优良制造规范（GMP）辅助指南:

验证》---世界卫生组织发布。

5.4《中国药典2010》---国家食品药品监督管理局颁布。

二、术语和定义：

1、确认：

证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。

确认是验证的一部份，但单独的确认步骤不构成工艺验证。

2、验证：

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

3、合格证明：

常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。

4、验证总计划（VMP）：

是项目工程整个验证计划的概述。

验证总计划一般包括：

项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

5、验证计划:

验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调净化系统、制药用水系、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。

验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。

6、验证方案（VP）:

一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。

验证方案通常由三大部份组成：

一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

7、验证报告（VR）:

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

8、CIP/在线清洁：

通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

9、HVAC/空调净化系统：

在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。

10、最差状况：

系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。

如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。

11、校验：

证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。

三、生产区域概述

1、厂房设施及公用系统说明：

公司现有员工XXXX人，拥有无菌原料药、粉针剂、栓剂、膜剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂7个剂型，161个品种，200多个规格的产品批准文号,公司现有厂房、设备能满足生产所需；质量部检验设备能满足生产品种的检测。

2、人流及物流说明：

2.1XXXXXX有限公司整个厂区分有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。

生产、行政、生活和辅助区已全部分开。

对厂区的环境进行了绿化,基本无露土。

2.2XXXXXX有限公司的生产按洁净区级别要求,划分了人流及物流通道。

人流通道分为一更、二更、缓冲间，再进入生产操作间。

物流通道分物净间、缓冲间/传递窗，再进入洁净区。

人流通道分为更衣、洗手、消毒等措施进入生产操作区。

3、设备说明

见各设备操作规程及工艺规程。

4、工艺说明

见各制剂工艺规程。

四、验证组织机构及职责

1、验证领导小组：

1.1XXXXXX有限公司成立验证领导小组，验证领导小组的成员主要由公司质量部、技术部、生产部、设备部、综合部及物流部负责人构成。

（部门结构是否发生改变）

1.2验证领导小组设组长一名，并设专职验证职能机构---质量部负责日常验证组织管理工作，验证领导小组下设5个验证小组。

2、验证组织机构图：

工艺验证小组

（5）

3、验证组织机构组成部门及职责：

3.1验证领导小组组成成员：

序号

部门

职务

验证领导小组职务

01

质量部

质量总监

验证小组组长

02

技术部

技术总监

验证小组副组长

03

生产部

生产总监

验证小组副组长

04

质量部

质量部部长

验证小组组员

05

物流部

物流部部长

验证小组组员

06

综合部

综合部

验证小组组员

07

设备部

设备部部长

验证小组组员

08

技术部

技术员

验证小组组员

是否有专人进行验证管理

3.2验证领导小组职责：

主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。

3.3验证领导小组组长职责：

负责验证计划的批准、工艺验证方案的批准及工艺验证报告批准、验证合格证书批准。

3.4验证领导小组副组长职责：

负责验证计划的审核、工艺验证方案的审核及工艺验证报告审核。

3.5验证领导小组成员职责：

3.5.1质量部长负责除工艺验证外的各验证的批准，各车间负责人除工艺验证外的各验证的审核；

3.5.2执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；

3.5.3参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。

3.6验证专职管理机构---质量部职责：

3.6.1有关验证管理及操作规程的制订及修订；

3.6.2变更计划的审核；

3.6.3验证计划编制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；

3.6.4验证报告的审核；

3.6.5日常验证活动组织及协调；

3.6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；

3.6.7验证的文档管理工作。

3.7验证小组组成及职责：

3.7.1验证小组组成：

3.7.1.1各个验证小组设组长一名、副组长一名，由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。

3.7.1.2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。

3.7.1.3验证小组部门及成员如下表：

序号

验证项目

组长

副组长

组员

小组1

厂房设施公用系统验证小组

设备部部长

生产部部长

设备管理员、QA、QC、操作人员

小组2

设备验证小组

设备部部长

车间主任

设备管理员、QA、QC、操作人员

小组3

检验方法验证小组

质量部部长

QC主管

QA、QC

小组4

清洁验证小组

生产部部长

QC主管

QC、QA、操作人员

小组5

工艺验证小组

生产部经理

车间主任

QA、QC、工艺员、操作人员

3.7.2验证小组职责：

负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。

3.7.3验证小组组长职责:

根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。

各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。

3.7.4验证小组副组长职责:

协助组长工作，组织技术人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结。

3.7.5验证小组成员职责:

在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。

五、支持性文件

序号

文件名称

文件编号

01

文件管理制度

02

人员培训管理规程

03

设备使用、检修、维护保养管理规程

04

设备安装调试和验收管理规程

05

设备购置前期管理及验收管理规程

06

计量管理规程

07

检验用仪器、设备管理规程

08

偏差管理规程

六、验证方法

1、验证的分类及适用条件:

1.1按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。

每类验证又有其特定的适用条件，XXXXXX有限公司在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

1.1.1前验证:

1.1.1.1前验证定义：

是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

1.1.1.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。

1.1.1.3适用条件：

---一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断，必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性。

---引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。

前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。

1.1.2同步验证：

1.1.2.1同步验证定义：

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

1.1.2.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。

1.1.2.3适用条件：

---已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控。

---检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。

---对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。

---由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证。

1.1.3回顾性验证：

1.1.3.1回顾性验证定义：

指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

1.1.3.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。

1.1.3.3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。

以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

1.1.3.4适用条件：

---至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。

---检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析。

---批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。

---工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。

---已确立了合适的中间控制和认可标准。

---从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格。

1.1.4再验证：

1.1.4.1再验证定义：

系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

关键工艺需要进行再验证。

1.1.4.2根据再验证原因，可以分为三类：

药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。

1.1.4.3适用条件：

a）药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

---无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）。

---计量器具强制检定，包括：

计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。

---压力容器的检定，如锅炉。

b）发生变更时的“改变”性再验证。

实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。

这些改变包括：

---原料、辅料、包装材料质量标准的改变。

---工艺方法参数的改变或工艺路线的改变。

---设备的改变。

---生产处方的修改或批量数量级的改变。

---常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。

c）每隔一段时间进行的“定期”再验证。

由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。

如：

---无菌药品生产过程中使用的灭菌设备。

---洁净区的空调净化系统，纯化水系统。

---喷雾干燥系统、与药物直接接触的压缩空气。

2、厂房设施及公用系统验证

2.1洁净厂房与设施的验证

2.1.1洁净厂房与设施的设计确认

2.1.1.1洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下：

---项目的可行性报告。

---企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况。

---企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等。

---生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等。

2.1.1.2立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括：

建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。

2.1.1.3公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范1998》、《建筑设计防火规范》、《给水排水设计规范》、《照明设计标准》、《采暖通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。

2.1.2洁净厂房与设施的安装确认

2.1.2.1具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.2具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.3具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.4企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。

2.1.2.5在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。

2.1.2洁净厂房与设施的运行确认

2.1.2.1洁净厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。

2.1.3洁净厂房与设施的日常监控和再验证：

2.1.3.1洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。

洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

2.1.3.2洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。

2.1.3.3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量科应组织车间、设备科每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。

2.2HVAC系统验证

2.2.1HVAC系统测试仪器的校准：

2.2.1.1用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。

2.2.1.2测量温度仪表有：

温度计；

2.2.1.3测量湿度仪表有：

湿度计；

2.2.1.4测量照度仪表有：

照度计；

2.2.1.5测量压差仪表有：

压差计；

2.2.1.6测量风速仪表有：

风速仪；

2.2.1.7电工仪表有：

转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等。

2.2.1.8测量尘埃粒子仪表有：

尘埃粒子计数器；

2.2.1.9测量微生物仪表有：

采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。

2.2.2安装确认

2.2.2.1安装文件确认：

---确认由验证领导小组认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。

---确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）；

---测试记录和操作规程，包括：

空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。

---法规文件收集及确认：

企业应根据国家对HVAC系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如《通风与空调工程施工及验收规范》、《通风与空调工程质量检验评定标准》、《洁净室施工及验收规范》等。

2.2.2.2空气处理设备的确认：

对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。

检查项目有：

电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。

2.2.2.3风管制作和安装确认：

对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。

2.2.2.4风管及空调设备清洁确认：

风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初效、中效后，对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。

2.2.2.5风管气密性检查确认：

应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。

2.2.2.6洁净室建材及施工质量确认：

必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。

2.2.2.7产尘工序的捕尘设施安装确认：

必须符合GMP规范要求。

2.2.2.8空调设备仪表、测试仪表确认：

必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。

2.2.2.9收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统操作手册、SOP及控制标准。

2.2.3运行确认

2.2.2.1HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。

2.2.2.2HVAC系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。

---空调设备的测试项目有：

●风机的转速、电流、电压。

●初、中效过滤器的初阻力。

●盘管进出口压力及温度。

---高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡：

●高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格及空气调节平衡。

●气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区，气流方向应与尘埃粒子的重力沉降方向一致。

---压差测定与调节：

●换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图。

●按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求。

●压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。

---温湿度测定：

●应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点。

●测点的高度应不低于1M。

●根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度应符合工艺和GMP要求。

---照度测定：

●应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布。

●测点的高度应不低于80—90cm。

●测量照度时，应使灯至少开启30min。

●应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。

---诱导泄漏测试：

●诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作室内（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。

●可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描。

●应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格。

---尘埃粒子和微生物预检：

●尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据。

●尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。

---运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性。

2.2.4洁净度确认：

2.2.4.1HVAC系统运行确认合格后，可进行三个周期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性。

2.2.4.2HVAC系统洁净度确认项目有尘埃粒子和微生物（浮游菌和沉降菌）。

2.2.4.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合《医药工业洁净室尘埃粒子的测试方法》GB/T16292-1996中规定要求。

2.2.4.4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合《医药工业洁净室沉降菌的测试方法》GB/T16294-1996中规定要求。

2.2.4.5沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测

2.2.4.6浮游菌的采样和检测应有专属仪器，操作应符合《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》GB-T16293-1996中规定要求。

2.2.5HVAC系统的日常监控与再验证：

2.2.5.1HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。

系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

2.2.5.2HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌（要求十万级、万级、百级