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ThTh细胞基础知识
Th1/Th2细胞基础知识
1)Th1/Th2分类:
ﻫ早在1986年,Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术与细胞因子产生得不同,已发现小鼠CD4阳性细胞群就是一个不均一得亚群,可分为Th1与Th2两个功能不同得独立亚群(见表1)、后来在人类得CD4阳性细胞群中也发现了Th1,Th2两等,〈个功能细胞亚群(见表2)。
Th1细胞主要分泌IL-2、IL—12、IFN-γ与TNF—β/介导与细胞毒与局部炎症有关得免疫应答,参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症得形成,故亦称为炎症性T细胞,可被视为相当于TDTH细胞。
Th1细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生虫等)感染中发挥重要作用。
在胞内细菌感染时, Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导得宿主防御应答。
Th1细胞持续性强应答,可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因得慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关、Th2细胞:
Th2细胞主要分泌IL—4、IL-5、IL-6与IL—10,其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体,与体液免疫相关、在T/B细胞比例较低时,Th1细胞也可能辅助 B细胞产生抗体(IgM、IgG2a与IgA类)、在对蠕虫感染与环境变应原得应答中,主要就是Th2细胞参与,以介导体液免疫应答为主。
过度得Th2细胞应答可能在遗传易感得过敏性特应症中起重要作用。
ﻫ两类CD4+Th细胞对细胞因子得反应性各异:
IFN—γ可诱导Th1细胞分化,但抑制Th2细胞增殖;IL—4诱导Th2细胞分化,但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能;IL—2则可同时引起Th1与Th2细胞增殖、
可下调APC与Th1细胞活性,在诱导免疫耐受中起重要作用。
®除上述得Th1与Th2细胞外,还有一类产生Th1与Th2样混合性细胞因子得Th0细胞。
Th0亚群可能就是从Th前体向Th1或Th2细胞分化过程中得一个中间阶段。
此外,期有人报道还存在CD4+Th3细胞,其主要分泌TGF-
2)Th1/Th2 生物学功能:
(一)细胞毒性效应作用与辅助杀伤性T细胞作用ﻫ1。
Th1得直接杀伤作用表达Fasl、TRAIL得Th1通过分别结合表达Fas与DR4/DR5得靶细胞,直接发挥细胞毒性作用,主要杀伤感染得靶细胞与肿瘤细胞、Th1细胞还可以旁观杀伤(bystandkilling)非特异得方式优先消除活化得APC(如巨噬细胞、B细胞等)与T细胞,以防止免疫应答持续处于过高得状态。
在一定条件下,也可能造成对自身组织得损害,从而参与某些自身免疫性疾病得病理过程、ﻫ2、Th1辅助Tc1得细胞毒作用Th1分泌TFN—γ可促进Tc前体细胞分化成Tc1而介导细胞毒作用。
3、Th2辅助Tc2得细胞毒作用Th2分泌得IL—4可促进Tc前体细胞分化成Tc2而介导细胞毒作用。
(二)辅助B细胞产生抗体
1。
Th1对B细胞得辅助作用Th1可通过分泌IFN-γ、IL-2与表达CD40L辅助小鼠B细胞产生IgM、IgG2a与IgA等类抗体。
ﻫ2.Th2对B细胞得辅助作用Th2细胞可通过分泌得IL—4、IL—10、IL—13、与表达CD40,辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、与IgE等抗体,以及刺激人B细胞产生IgG2、IgG4、IgA与IgE等抗体。
Th2表达CD23(IgE低亲与力受体)与B细胞上得CD21(CR2)作用参与B细胞Ig得类别转换。
(三)对巨噬细胞得活化作用ﻫTh1细胞产生IFN-γ与TNF以及表达CD40L,可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多种介质,参与宿主防御机制。
其中Th1细胞激活Mф得诱导型NO合成酶(iNOS)来促进MфNO得合成介导杀伤功能。
Th1分泌得IL—3与GM-CSF还诱导Mф在骨髓中得分化。
LT与TNF—a活化内皮细胞,介导Mф得渗出。
(四)诱导超敏反应
1、Th1诱导迟发型超敏反应Th1被APC激活后,IL-2、IFN—γ、TNF与LT,激活CD8+ CTL、NK细胞与Mф,介导DTH反应。
其中,Mф等APC与CD4+T细胞之间相互促进,形成正反馈,加剧DTH得发展。
2.Th2诱导速发型超敏反应Th2通过分泌IL—4、IL—6与IL-10促进B细胞分泌IgE抗体,IgE再与肥大细胞与嗜碱性粒细胞上得高亲与力IgE受体FcεR
3)Th1/Th2细胞与疾病得关系
由于Th1/Th2亚群及其相互之间得平衡在免疫应答得调节中起着关键得作用,因此Th1/Th2平衡得失调与多种疾病得发生、发展与预后有着密切得关系。
目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关、
1。
感染性疾病(表3)ﻫ机体通过产生不同得免疫应答抗御不同种类得病原体,这就是生物在长期进化过程中自然选择得结果、在病原体感染时,机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫,其相应得Th1/Th2细胞亚群必然占主要地位。
针对细胞外感染得病原体,机体主要靠抗体与补体反应加以清除,这类感染一般优先诱导Th2细胞得分化;如胞内病原体感染,由于抗体分子不易进入细胞内,因此主要靠细胞免疫,如通过活化Mφ清除胞内感染得病原体,这类感染诱导Th1占优势。
如果细胞外病原体感染中Th1占优势,或细胞内病原体感染中Th2占优势,有时反而导致病情恶化。
(1) 抗胞内感染得细菌ﻫ针对胞内感染得Th应答以Th1反应为主,Th1产生IFN—γ活化单核细胞与巨噬细胞,并促进CTL与NK细胞发挥
抗感染作用。
胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12,IL-12通过抑制Hh2产生IL—4,有利于Th1细胞发挥功能。
此外,TNF—α与LT还有直接杀伤作用、例如结核样麻风感染一般以Th1反应为主,但瘤型麻风患者以Th2反应为主,导致预后不良,采用Th1型细胞因子IFN-γ与IL-2提高Th1反应水平,可缓解其病情。
(2) 抗病毒感染
HIV感染患者Th1/Th2平衡失调对病情发展产生很大影响。
Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用、有人提出Th1向Th2细胞漂移(shiftaway)学说,认为随着HIV感染后病情得进展,Th细胞亚群由Th1占优势逐渐转变为Th2占优势,导致病情得恶化,使HIV在体内更易增殖、但也有学者主为HIV感染者得CD4+T细胞处于尚未分化得Th0状态。
目前大多数人认为在HIV感染得进程中,Th1细胞占优势得地位逐渐消失,取而代之得就是Th0/Th2(表4)。
(3) 抗寄生虫感染
小鼠利什曼原虫感染就是研究Th细胞得重要模型。
IL-12在具抵抗力得小鼠体内占优势,为Th1反应;而IL-4则促进感染小鼠得病情恶化,易感小鼠体内主要为Th2反应。
在IFN-γ受体(IFN-γR)缺失得小鼠体内,利什曼原虫得扩散往往无法控制。
BLAB/c小鼠对利什曼原虫通常就是易感得,IL-12体内能诱导Th1反应使小鼠抵抗感染、Th2与抗蠕虫感染关系密切。
Th2通过产生IL-4与IL-5诱导体液免疫应答,产生多种高水平得抗体,并引起嗜酸性粒细胞与肥大细胞得聚集与活化,从而抑制寄生虫得感染。
动物实验已经证实,Th2对于鞭虫、线虫与丝虫等感染有保护作用。
活动性盘尾丝虫病人与丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特异性Th2克隆。
2。
自身免疫性疾病(表5)
(1)Ⅰ型糖尿病(IDDM)
非肥胖型糖尿病(non—obese diabetes,NOD)小鼠就是人类胰岛素依赖型糖尿病得良好动物模型,Th1与 NOD发病有密切关系。
在糖尿病早期,浸润到胰岛得CD4+T细胞大多为Th2样细胞;病情发展时,Th1细胞大量产生得IFN-γ糖尿病得发生、发展起着重要得作用、注射IL—4或抗IFN—γ单抗,能有效地阻止实验动物糖尿病得发生发展。
ﻫ
(2)实验性自身免疫脑脊髓膜炎(EAE)与多发性硬化症(MS)
EAE就是人类 MS得模型,就是T细胞介导得疾病,主要以Th1反应为主,病灶区IL-2与IFN-γ产生明显增加;在恢复期,IL-4、IL-10与TGF-β产生增多,Th1型细胞因子产生随之下降、用特异性Th2细胞回输或运用抑制Th1得药物后,可阻止EAE发展。
在MS临床研究中,也发现了类似得情况。
ﻫ3.过敏性疾病(表6)
(1)支气管哮喘
支气管哮喘就是一种典型得Ⅰ型超敏反应引起得疾病,有学者提出了支气管哮喘发病得T细胞与肥大细胞\嗜碱性粒细胞联合致病学说,即APC加工后得抗原片段与MHCⅡ类分子形成复合物,呈递给CD4+T细胞被活化。
嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞与肥大细胞分泌得IL—4 促进Th0向Th2分化,后者在受到变应原刺激后分泌IL-4、 IL—5 、IL-10与13等Th2型细胞因子,通过与相应受体结合介导转导,促进IgE受体(FcεR Ⅰ)结合,引起本病得发生。
因此,嗜碱性粒细胞与肥大细胞起着双重作用,既有免疫调节,以用作支气管哮喘得效应细胞、ﻫ
(2)接触性皮炎ﻫ接触性皮炎就是一种典型得迟发型(Ⅳ)超敏反应,在皮损部位常在检出分泌得IFN-γ得Th1型细胞,很少见到Th2细胞。
Th1分泌得TNF-α,诱导ICAM-1与L选择素表达,使T细胞与巨噬细胞在炎症部位大量浸润、动物实验证明,通过注射细胞因子或抗体抑制Th1细胞,促进Th2细胞分化,可抑制该病得发展。
ﻫ4.移植排斥反应(表7)
ﻫ
(1)肾移植排斥反应
肾移植急性排斥时Th1占优势,血清TNF-α、IL-1与 IL-6升高,患者外周淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ与表达IL—2R水平明显升高、从供肾组织中所获得得CD4+ 与CD8+T细胞克隆主要就是Th1 与Tc1。
Th1与NK细胞产生IFN-γ,可活化CTL、Mφ与NK。
此外,IFN-γ能够增强供体肾脏血管内皮细胞MHC抗原得表达,诱导迟发型超敏反应。
(2)移植物抗宿主病ﻫ移植物抗宿主病(GVHD)可分为急性与慢性两种。
急性GVHD常以Th1反应为主,而慢性GVHD则以Th2反应为主。
5。
其她疾病ﻫ
(1)妊娠与Th得关系ﻫ一般认为妊娠期间全身得Th1应答被抑制,胎盘中可表达IL-10等Th2型细胞因子,对妊娠有保护作用;而流产得胎盘中IL-10减少,TNF-γ增加。
妊娠期间如发生病毒等胞内病原体得感染,可通过IL-2、IFN-γ、TNF—α等Th1型细胞因子,激活NK细胞并引起炎症反应而损伤胎盘,从而危及妊娠;另一方面妊娠右以降低保护性得Th1抗胞内感染得应答,如怀孕小鼠感染利什曼原虫因Th1型细胞因子得减少而导致感染不愈、
(2)衰老与Th得关系
哺乳动物衰老时,Th1类细胞因子IL—2与IFN—γ分泌减少,而Th2类细胞因子IL—4与 IL—10随着年龄增高而升高。
另外,促炎因子IL-1、IL-6、IL-8与TNF-α等水平也升高。
而TNF—α产生降低。
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