高等药物化学课程答案2.docx

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高等药物化学课程答案2

高等药物化学课程习题

一、单项选择题

1、下列哪个说法不正确E

A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同

B.最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性

C.适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高

D.药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一

E.镇静催眠药的lgP值越大，活性越强

2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系E

A.增加解离度，离子浓度上升，活性增强

B.增加解离度，离子浓度下降，活性增强

C.增加解离度，不利吸收，活性下降

D.增加解离度，有利吸收，活性增强

E.合适的解离度，有最大活性

3、lgP用来表示哪一个结构参数A

A.化合物的疏水参数B.取代基的电性参数

C.取代基的立体参数D.指示变量

E.取代基的疏水参数

4、下列不正确的说法是D

A.新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程

B.前药进入体内后需转化为原药再发挥作用

C.软药是易于被代谢和排泄的药物

D.生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性

E.先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体

5、氟尿嘧啶通过细胞膜,常以（D）方式进行

A.简单扩散B.加速扩散

C.主动转运D.吞饮过程

E.易化扩散

6、下面叙述中不正确的是C

A.理化性质主要影响非特异性结构药物的活性。

B.特异性结构药物的活性取决于与受体结合的能力及化学结构。

C.分子结构的改变一般不对脂水分配系数发生显著影响。

D.作用于中枢神经系统的药物,需要通过血脑屏障,一般具有较大的脂水分配系数。

E.具有相同解离率,作用于相同受体的化合物,多显示相同的生物活性。

7、下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决B

A.提高药物的选择性B.提高药物的稳定性

C.改善药物的吸收D.改变药物的作用类型

E.延长药物的作用时间

8、通常前药设计不用于D

A.增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

B.将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性

C.消除不适宜的制剂性质

D.改变药物的作用靶点

E.在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间

二、多项选择题

1）以下哪些说法是正确的ABE

A.弱酸性药物在胃中容易被吸收

B.弱碱性药物在肠道中容易被吸收

C.离子状态的药物容易透过生物膜

D.口服药物的吸收情况与解离度无关

E.口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关

2）在Hansch方程中，常用的参数有ACDE

A.lgPB.mp

C.pKaD.MR

E.σ

3）先导化合物可来源于ABCDE

A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计

B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究

C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件

4）前药的特征有ACE

A.原药与载体一般以共价键连接

B.前药只在体内水解形成原药，为可逆性或生物可逆性药物

C.前药应无活性或活性低于原药

D.载体分子应无活性

E.前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢

5）表示药物在有机相中的溶解度，可用BC

A.亲水性B.亲脂性

C.疏水性D.疏脂性

E.酸碱性

6）决定药效的主要因素是BCD

A.能被吸收、代谢

B.以一定的浓度到达作用部位

C.药物和受体结合成复合体

D.药物受体复合体产生生物化学和生物物理的变化

E.不受其它药物干扰

7）新药研究开发的重要性在于ABCDE

A.使无药可治的疾病变为有药可治

B.使欠理想的防治药物更新换代为更好的药物

C.经济效益较高

D.促进和带动许多相关的基础学科及应用学科的发展

E.对制药企业、多种相关行业以及国民经济的高速发展起着重要的推动作用

8）模型化合物的发掘方法有ABCDE

A.意外获得B.由天然产物中获得

C.在生命基础过程研究中发现D.在药物代谢中发现

E.由受体模式推测

9）常用于结构修饰的方法有ABD

A.成盐B.成酰胺

C.加氢D.氨甲基化

E.成几何异构体

10）使用药物的化学结构修饰方法的目的是ABCE

A.使药物在特定部位作用B.提高药物的稳定性

C.改善药物的溶解性D.降低药物的成本

E.降低药物的毒副作用

11）下列叙述正确的是BE

A.硬药指刚性分子，软药指柔性分子

B.原药可用做先导化合物

C.前药是药物合成前体

D.孪药的分子中含有两个相同的结构

E.前药的体外活性低于原药

三、填空题　

1．标准的Hansch方程是　答案中的π改成P　　。

2．用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是　　　。

3．在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是　　　。

4．药物从给药到产生药效的过程可分　　，　　，　　　三个阶段。

5．根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是　　　　　药物，另一类是　　药物。

6．药物和受体的可逆成键方式有　　，　　，　　，　　，　　，　　，　　等。

7．药物的理化性质对药效产生重要影响，影响最重要的三种理化性质是　　，　　，　　。

8．Hansch方法常用的三类参数是　　，　　，　　。

9．在用计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构，一般选择　方法进行研究

10．在用计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究方法有（写出三种）：

　　，　　，　　。

11．在研究药物构效关系时，为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是　　

12．在构效关系研究中logP代表　　。

13．在Hansch方程中，p表示　　，pKa可以做　　参数，从计算化合物的水解常数得到的立体参数是

14．分析药物的构效关系，如果引入磺酸基一般可使化合物　　，　　，　　。

15．药物产生药效的决定因素主要有　　和　　。

16、根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是药物，另一类是药

物。

17、标准的Hansch方程是。

18、Hansch方法常用的三类参数是，，。

19、用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是。

四、名词解释

1．QSAR

2．3D　QSAR

3．CADD

4．CoMFA　

5．Hansch　Analysis

6．Pharmacophore　

7．Pharmacophoric　conformation

五、问答题

1什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？

试举例说明。

定义1：

指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。

定义2：

有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

导化合物发现的方法和途径：

一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。

　　①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。

②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。

④海洋药物来源，如Eleutherobin（C35H48N2O10）是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。

　　二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。

3、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂　

4、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑　　

5、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物　　

六、从药物合成的中间体发现先导化合物

2《药物化学》学科的性质是什么？

工作内容和基本任务有哪些？

你对从事药物化学专业的学习和工作有何打算？

药物化学是一门化学学科，是由生物学、医学和化学学科形成的交叉性综合性学科，是生命科学的重要组成部分，它是药学类各专业的一门重要的专业课；

药物化学的内容涉及药物的发现、设计、新活性物质的制备和结构鉴定、药物的构效关系以及从分子水平解释药物的作用机理等；

打算：

3试阐述一个药物在体内的作用的一般过程？

指出影响药物作用的一些因素，并进行举例。

一、吸收、分布、代谢和排泄。

1）吸收：

除去只要求发挥局部作用的药物外，药物必须通过不同途径吸收人血，并且达到有效血浓度时，才能发挥作用。

药物的吸收过程是药物分子通过细胞膜（如胃肠粘膜、毛细血管壁等）的过程，这一过程就叫药物的吸收。

影响药物吸收的因素很多，如给药途径不同，吸收的速度也不相同，例如先锋霉素静脉输液给药就比口服给药吸收速度要快。

药物制剂不同，吸收速度也不同，如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效胰岛素，因为它们制剂不同，吸收速度也不相同。

机体的功能状况如果不相同，吸收的速度也不同，如休克病人的微循环障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。

2）分布：

经过吸收人血的药物，一般都会通过血液循环被转运到身体的不同部位，进入不同组织、器官的细胞间液或细胞内液中去，这一过程叫做药物的分布。

绝大多数药物在体内分布是不均匀的，如血管丰富、血流量大的器官（心、肝、肾等）往往药物浓度高；某些药物与器官的亲和力大（如碘与甲状腺）则该处的浓度高。

3）代谢：

进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。

这一系列过程称为药物代谢或生物转化。

药物代谢主要在肝脏中进行，如果肝功能不良，药物代谢会受到一定影响，可造成药物作用时间延长，毒性增加或体内蓄积。

4）排泄:

进入人体的药物，无论是否被代谢，最后都要排出体外，只是排泄速度和排泄途径不同而已，这就叫排泄。

药物的排泄途径主要是通过肾脏排出体外，主要的排泄器官是肾脏，对于肾功能不全的病人，用药时应减低剂量或减少给药次数，对于肾脏有损害的磺胺药等尽量避免使用。

除肾脏外，挥发性药物如乙醚可通过呼吸道排泄，强心甙和某些抗生素（如四环素、红霉素）等部分经胆汁排泄，另外唾液腺、消化腺、汗腺和妇女的乳腺也是一些药物的排泄途径，因此哺乳期妇女应注意防止由于自身服药而间接造成婴儿中毒。

二、因素：

1、药物作用：

是指药物与机体组织间的原发作用。

 兴奋：

机体生理、生化功能加强； 抑制：

机体功能减弱。

 （药物效应：

是指药物原发作用所引起的机体原有功能的改变。

）

2、治疗作用的选择性和两重性 

（1）.选择性：

机体各组织器官对药物的敏感性不一样。

药物的选择性是药物分类的依据。

 选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。

大多数药物药理活性也高，使用的针对性强；选择性低的药物，作用范围广，使用的针对性不强，不良作用常较多。

（2）治疗作用的两重性：

治疗作用：

对因治疗、对症治疗、补充（替代）治疗； 

不良反应：

对机体不利、不符用药目的；󰀀

副作用（治疗剂量出现的与治疗无关的不适反应。

原因：

药物选择性低、作用范围广。

可随治疗目的不同而变化。

如阿托品，抑制腺体分泌，解痉，在全麻和解痉时目的不同而互为治疗作用和不良反应。

）：

毒性反应（用药剂量过大和时间过长而引起。

也有病人遗传缺陷病理状态或合并用药引起。

一般可以预测。

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害）、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应。

4什么是药物代谢？

试从药物代谢角度阐述对乙酰氨基酚药物毒副作用发生的原因。

代谢：

进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。

这一系列过程称为药物代谢或生物转化。

5对先导化合物进行化学结构优化的方法有哪些？

试举例说明。

答：

1．从天然生物活性物质中发现先导化合物。

如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。

2．以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现先导化合物。

如由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。

3．基于临床副作用的观察发现先导化合物。

如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进行结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。

4．基于体内生物转化发现先导化合物。

如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床用药；

5．药物合成中间体作为先导化合物。

如从合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。

6．组合化学方法产生先导化合物。

组合化学方法可在短期内生成数目巨大的化合物库，配合高通量筛选，为人们提供了发现和优化先导化合物的新途径。

7．基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物。

如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。

8．随机偶然发现。

如1929年，英国科学家Fleming通过观察接种金黄色葡萄球菌的表面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。

6什么是前药？

载体前药与生物前药的区别何在？

试举例说明。

药物经过化学结构修饰得到的化合物,在体外没有药理活性,在生物体或人体内可转化为原来的药物而发挥药效,这样称原来的药物为母体药物,结构修饰后的化合物为前药.

生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用于载体暂时性结合，而是本身的分子结构发生改变来发挥作用。

生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。

一些非甾体抗炎药（如舒林酸sulindac）就是基于这样的思路设计的。

区别：

7什么是药物定量构效关系？

其中，表述药物化学结构因素、药物生物活性的描述符号各有哪些？

试举例说明。

定量构效关系（QSAR）是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。

脂水分配系数P：

P=㏒Coil/Cwater

化合物克分子体积（MV）

摩尔折射（Molarrefractivity,MR）

vanderWaals立体参数

最小立体差异参数：

MSD

Sterimol立体参数

电性参数σ

立体参数Es

疏水参数LogP

生物活性Φ应该是化合物组成C的函数：

Φ＝f（C）

这就是著名的Crum-Brown方程

分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。

据此提出Hansch模型：

8什么是受体？

受体学说对发掘新药有何意义？

受体（receptor）是细胞膜上的特殊蛋白分子，可以识别和选择性地与某些物质发生特异性受体结合反应，产生相应的生物效应。

9什么是活性逆转？

试举例说明。

活性逆转：

激动剂经化学修饰后变成部分激动剂或者拮抗剂的过程

举例：

肾上腺素属于受体激动剂，但将结构中的苯环变为萘环，再对侧链进行直链修饰后即成药物普萘洛尔，普萘洛尔属于受体拮抗剂药物。

10什么是电子等排原理？

试写出羟基/羧基/氰基的电子等排体。

羟基：

氟、氨基、甲基

羧基：

四氮唑、羟肟酸

氰基：

羰基、卤素

11．简述药物与受体的疏水作用对活性的影响。

12．以莨菪碱为例，说明药物与M胆碱受体可能的作用方式。

13．药物的解离度与生物活性有什么关系？

14．药物的亲脂性与生物活性有什么关系？

15．什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？

16．举例说明几何异构对药效的影响

17．举例说明药物光学异构体对药物活性的影响

18．举例说明药物的构象对药物活性的影响

19．计算机辅助药物设计中，常用的两大类方法各有什么特点？

20．计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常用的三维研究方法有哪些，简述其概况。

21．计算机辅助药物设计中，直接药物设计常用的方法哪些。

22．简述CoMFA方法的操作过程。

23、举出两个例子简要说明研究药物代谢在药物设计中的应用。

（其中一个例子写出结构式，另一个可写药名）

六、分析题

1、某先导物结构如下，现欲对其进行前药修饰，分析可能的途径，写出修饰后药物的结构式及其可能具有的特点（7分）。

2、

......

1.生物大分子结构方面的特征与共性有哪些？

2.生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？

3.试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点。

1）离子键

2）离子-偶极作用

3）偶极-偶极作用

4）诱导作用

5）氢键作用

6）电荷转移作用

7）螯合作用

4.如何理解药物与受体的互补性？

　1）、受体与配体结合具有可逆性。

2）、受体与配体结合有高度的特异性。

3）、受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）。

4）、受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正比）。

5）、配体（药物）与受体结合产生效应，须配体具有内在活性。

6）、受体具有高度的敏感性，（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。

5.影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？

6.根据药物-受体相互作用的4种动力学学说解释agonist和antagonist。

1）亲和力和内在活性学说

2）速率学说：

3）大分子微扰学说

4）“双态”模型的占据-活化学说

7.生物膜的基本组成与结构特征有哪些？

基本结构特征：

磷脂双分子层，上面有蛋白质，外侧部分蛋白质上有糖类（也叫糖蛋白）

结构特征：

磷脂双分子层：

细胞的主体架构，将细胞内外分开，维持个体独立性

蛋白质：

一部分作为运输通道用于运送离子（K,Na等），另一部分作为支撑用（与磷脂一起构成骨架结构）

糖蛋白：

用于细胞识别，常用于免疫过程中吞噬细胞识别异己物质

8.举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分子机制。

被动转运：

（1）物质从高浓度的一侧，通过膜转运到低浓度的另一侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向跨膜转运的过程。

（2）这类转运是通过被转运物质本身的扩散作用进行的，是一个不需要外加能量的自发过程。

（3）许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋白载体帮助。

特殊转运：

主要包括 主动转运和易化扩散。

（1）主动运送的机理是：

在膜一侧的待运离子先同膜上的载体蛋白结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后,与之偶联的ATP分解放出能量,使复合物变构,导致载体与被运药物亲合力降低,将药物释放于膜的另一侧。

所以穿过细胞膜的主动运输,与离子泵及参与药物或相关离子运输的酶系统（Na+、K+活化的ATP酶）等因素有关。

（2）易化扩散是介于主动转运和被动扩散之间的一种转运形式，这里药物与相应的载体结合，由载体将其带入膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它又与被动扩散类似，其推动力是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量。

1.什么是分子杂合原理？

2.举例说明分子杂合原理在新药研发中的重要作用。

3.什么是孪药？

试举例说明孪药的分类。

孪药（TwinDrug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。

孪药设计方法主要有两种。

一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。

构成孪药的两个原分子可以具有相同的药理作用类型，如阿司匹林（Aspirin）和对乙酰氨基酚（Paracetamol）均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯（Benorilate），具有协同作用，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，又增强了药效。

贝诺酯也属于前药。

也可以将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。

如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）是抗肿瘤药，但毒性较大。

设计以甾体为载体，可增加靶向性，用这种思路将泼尼松龙（Prednisolone）和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀（Prednimustine），降低了苯丁酸氮芥的毒性。

4.举例说明多靶点药物在药物设计中的运用。

抗肿瘤药物：

1.经典生物电子等排体可分为哪些类？

举例说明经典生物电子等排体在药物设计中的应用。

2.举例说明非经典生物电子等排体在药物设计中的应用。

3.是否所有的化合物经过生物电子等排取代后活性都会提高？

不是，例如

4.设计metoo药物主要有哪些策略和方法？

新药研究开发中Me-too策略的主要方法包括应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法。

利用生物电子等排体对先导化合物的某一基团逐个进行替换得到一系列的新化合物是药物化学家研究药物的经典方法。

药物具有合适的解离度和脂水分配系数，才能被充分吸收，达到较大的生物利用度。

对生物利用度较低的药物，为了提高口服吸收率，可设计为前药，调整其脂水分配系数以改善吸收。

拆分消旋体作为Me-too药的一种类型，受到许多医药企业的关注。

许多国内外厂商为了延长原有药物的专利期或是增强药物疗效，将过去的消旋药物进行拆分，转化成单一异构体形式重新批准上市。

1.什么是前体药物、生物前体药物？

前药设计的核心思想是什么？

前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。

核心思想：

1）改善药代动力学性质

2）改善溶解性

3）消除不适宜的制剂性质

4）延长药物作用时间

5）降低药物的毒副作用

6）提高作用部位的特异性

7）高分子作为药物载体

8）利用载体的分子内化学反应施放原药

9）利用酶促反应或特异性结合设计原药

10）高分子作为药物载体

2.前药设计的主要方法和策略有哪些？

3.举例说明前药设计在新药研发中的重要作用。

1）应用前药原理增加活性化合物的体内代谢稳定性,延长起作用时间例如,羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定,易被胃酸分解失效.将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对算稳定,可供口服,吸收也得以改善.

2）利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特征，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。

许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的。

例如，氮芥是一个有效的抗癌药，但其选择性差，毒性大。

由于发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性高于正常组织，于是设想合成酰胺类氮芥，期望它进入机体