真实世界研究—临床研究的新方向.pptx
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真实世界研究—临床研究的新方向.pptx
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真实世界数据验证药物在临床实践中给患者带来的获益,判断药物是否可以进入临床研究,药物是否能够获批,临床是否广泛应用,优秀的治疗方案具备完整的数据支持RWE数据在临床方案制定中的指导意义越来越重要,优秀的临床治疗方案必须经过实践的检验,RCT证据,“真实世界”,真实世界研究,RCTvs真实世界研究(RWS),常见的医学研究,常见的临床研究类型,干预性研究,随机对照研究(RCT),非随机对照历史对照自身对照单臂研究,随机对照研究(RCT)定义:
RCT:
比较性实验研究,旨在考察一个临床实验的产品或干预的影响,了解在一个特定人群中使用该产品的特点、益处、风险,以确定其安全性和/或有效性.用于这些研究的对照物,通常是当前标准的治疗或竞争产品或安慰剂.,干预性研究的局限性,人群高度选择:
许多RCT的患者是高度选择的,未必代表典型患者的特征,例如,医生平时所看的病人可能较年轻、病不重、合并症少;产出单一,只显示疗效(efficacy),而不是效果(effectiveness);昂贵、短期、对象少;不可能观察较多患者、随访较长时间,因而有可能漏掉很普遍的副反应和较长时间才出现的事件,低估它们的发生率.不足以分析一些罕见事件(如:
脑转移、肝肾功能不全)RCT试验难以完全满足临床实际的需要虽然RCT很重要,仍有必要进行观察性研究,以提供有关日常临床决策的更多信息.,临床医学RCT无法回答某些问题,描述疾病自然史治疗现状真实世界中的效果药物安全性医疗服务质量,登记研究,病,电子历数据库,后监测、,临床研究,医保,数据,登记研,究、患者,调查,登记研究、,病例报,告,RWS,描述疾病自然史,治疗现,市性状上效实,真实世界中的效果,药效经,济学,医疗服务质量,罕见不良反应,真实世界研究可解决的问题,早期数据库的建立和共享,SEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram),大数据库:
1973年至今-170,000病例数/年,总病例数3,000,000全国性的肿瘤登记系统覆盖28%美国人口近9000篇文章发表,SEER为科研人员、临床医生、卫生官员、监管机构、政策制定者提供了重要的数据资源,1993年真实界研究(realworldstudy,RWS)的概念正式被提出,2006年12月25美国国会在官方网站上公布了21世纪治愈法案(21stcenturycuresact)利用真实世界证据取代传统临床试验进行扩大适应症的批准,2017年8月31日FDA出台指南,2018年7月31日真实世界研究进入CED评价体系,2018年8月3日真实世界研究指南,真实世界研究的重要里程碑,真实世界证据与真实世界数据,真实世界数据(realworlddata,RWD),真实世界证据(realworldevidence,RWE),真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读,才能产生真实世界证据,美国FDA在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量,包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性,RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究,与随机对照临床试验(RCT)是互补的关系,并不对立RWS和RCT一样,都需要科学合理的研究设计,研究方案以及统计计划另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法,而是研究实施的场景RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等,而非存在诸多严格限制的理想环境表:
随机对照临床试验与真实世界研究区别对照表,真实世界研究与随机对照临床试验,尽管真实世界数据来自于真实条件下的数据,这不代表研究设计只能基于观察性研究。
真实世界研究(realworldstudy,RWS),观察性研究,试验性研究,描述性研究(病例个案报告、单纯病例、横断面研究),分析性研究(巢式)病例对照研究、队列研究,即实效性临床研究(Pragmaticrandomizedclinicaltrial,PRCT),真实世界研究与观察性研究,因此,把RWS的证据级别简单划分在金字塔证据分级法中的某个或某几个级别并不适合,也不意味着通过RWS所产生的证据等级一定低于RCT证据,两者是为了回答不同问题而产生的不同研究设计,在证据级别上不具备简单的可比性,美国FDA于2016年12月在新英格兰医学杂志上发文指出,RWS与其他证据的本质区别不在于研究方法和试验设计,而在于获取数据的环境2017年8月美国FDA发布使用真实世界证据支持医疗器械注册审批指南提出随着真实世界临床研究的增多,可以利用这些证据用来支持医疗器械的监管决策可见RWE甚至可以作为药械审批的支持性证据内容,是循证医学体系中的有效补充,循证医学金字塔证据分级(hierarchyofevidence)方法最早诞生于治疗研究领域,证据分级的概念提出来之初,将所有RCT的证据级别置于其他研究之上,由此导致普遍的观念认为RWS的证据等级或可信度低于RCT研究产生的证据然而,不同的研究问题需要选择不同类型的研究证据,因为有些临床问题难以用RCT设计去回答,证据等级评价正确认识RWS证据等级,证据等级评价RWE评价方法,对RWS的证据等级评价应该依据选取的研究设计与研究问题之间的相关性、研究质量控制程度,以及选取的研究数据的可靠性进行评价本文借鉴循证医学金字塔证据分级方法,将常见的RWS类型按照证据等级的高低进行排序(图),同时建议研究者参照一系列影响证据等级的关键因素来客观评估真实世界的证据级别,例如,下表中的关键点均是提高真实世界证据等级的常见关键因素,反之,则降低研究的证据级别实用性临床研究前瞻队列研究回顾队列研究,病例对照研究,横断面研究,单纯病例研究图:
常见真实世界研究的证据等级,临床问题的确认,现有数据的情况,基于前瞻性数据,基于既往数据,研究设计选择,完善数据,人群/入排暴露因素研究结果样本量统计方案的制定,研究设计选择,质量控制,统计分析,数据管理流程随访,统计分析,数据管理流程,结果解读和评价,结果解读和评价,事后分析,*偏倚的控制在整个研究过程中都需要时刻关注,无论是基于既往数据还是前瞻性数据,从研究设计的选择,研究管理流程直到统计分析。
无,有,完全不符合,部分符合,数据情况评估完全符合,混杂及偏倚的控制,*,混杂及偏倚的控制,*,图:
真实世界研究的思路与流程,真实世界研究的思路与流程,确定研究问题,制定研究方法,项目执行,收据采集和管理,统计分析/撰写,临床问题的确定,病因研究,诊断研究,治疗性研究,主要是研究危险因素与疾病之间的关系,并研究引起人体发病的机制,预后研究,临床预测研究,生活质量的研究,主要是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究,以判断新诊断方法的临床价值主要是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究主要包括两方面:
1)治疗方案对特定疾病的疗效研究是;对2疾)治病疗发方展案的的不不同良结反局应的研可究能性的预测以及与影响其预后的因素研究主要包含三大类:
1)对疾病的预后状况进行客观描述;2)对影响预后的因素进行研究;3)对健康相关则是寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等,主要包括诊断预测研究和预后预测研究,RWS通常会围绕着病因、诊断、治疗、预后及临床预测等相关的研究问题展开,除上述研究外,RWS也会涉及药物经济学研究等其他研究类型,真实世界研究常见类型,常见研究类型的优劣势比较,偏倚和混杂的控制偏倚的控制,1.选择偏倚的控制,严格掌握研究对象的纳入或排除标准。
第一,不患与研究因素有关的其它疾病。
第二,在某些方面与病例组可比尽量提高应答率,减少失访率,并对失访的患者进行评价尽可能采用多种对照信息偏倚的控制研究设计阶段:
在研究设计中对暴露因素必须有严格,客观的定义,并力求指标定量化。
要有统一、明确的疾病诊断标准,调查表的问题应易于理解和回答。
研究对象应清楚地了解本次研究的目的、意义和要求,以获取其配合和支持;调查员需经过严格培训,能正确理解调查的意义、方法和内容,能严谨客观地从事资料收集工作;研究者应定期检查资料的质量,并设立质量控制程序资料收集阶段:
在研究中可对同一内容以不同的形式重复询问,以帮助调查对象回忆并检验其应答的可信性。
研究中的各种测量仪器、试剂和方法都应标准化,偏倚和混杂的控制混杂的控制,1,4,5,2,3,匹配队列研究中,匹配是暴露者与非暴露者在某因素上的匹配,一旦匹配,原则上即可完全控制匹配因素引起的混杂,不必在统计分析阶段进一步控制而病例对照研究中,匹配后还需要按照匹配因素进行分层分析,限制研究设计开始阶段,针对某些可能的混杂因素,对研究对象的入排标准加以限制是常用的控制混杂的方法,然而这样会使得研究对象减少,多层分析将研究资料按照混杂因素来进行分层;需要控制的混杂较多时,分层则不是最明智的选择,多因素分析将多个可能的混杂因素变量引入分析模型,可以是多元线性模型,logistic回归,比例风险模型,因子分析等,倾向性评分倾向性评分是指在一定协变量条件下,一个观察对象可能接受某种处理(或暴露)因素的可能性在观察性研究中,通过对倾向性评分的分层分析、匹配、回归分析,权重等方法,以期达到控制混杂的目的,真实世界研究案例,纳武利尤单抗肺癌真实世界研究,真实世界使用纳武利尤单抗的人群特点,真实世界使用纳武利尤单抗的疗效,mTTP3.7m,mOS7.8m,mTTP3.7m*70casescensored,mOS7.8m,*111casescensored,影响Nivolumab治疗效果的临床因素,用前ECOG评分为2的患者和存在肝转移的患者预示较差的存活率(P0.00001)。
真实世界使用纳武利尤单抗的安全性,21.0的患者(n=56)被报告具有3或4级毒性其中肺炎和结肠炎最常见,两者占比分别为7.1和4.1其余3-4级毒性发生率则不到3%,该研究中,RWS与RCT结果对比,RWS中ECOG评分为2的患者所占比例较RCT更高;RWS中人群经过大量的前线治疗;RWS中位无进展生存期为3.7个月,中位总生存期为7.8个月,Nivolumab治疗复发性转移性NSCLC的疗效得到证实,但其疗效低于RCT疗效;严重不良反应的发生率高于RCT。
总结真实世界研究日益受到监管部门和临床医生的广泛关注,真实世界研究作为一种研究理念,提出至今,日益得到认可与共识,并逐渐运用到临床医疗决策领域。
但对真实世界研究的认识和理解一直存在误区。
这些问题导致了真实世界研究证据的错误使用过度的依赖真实世界证据和错误忽略真实世界证据并存。
要解决这些问题,需要清晰地认识和正确理解真实世界研究的实质,希望有更多高质量的真实世界研究帮助临床解决实际问题。
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- 真实 世界 研究 临床 方向