α甲氧基头孢菌素的的重要中间体合成路线简析参考.docx
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α甲氧基头孢菌素的的重要中间体合成路线简析参考
7α-甲氧基头孢菌素
的重要中间体合成路线简析
甲氧基头孢菌素是指链霉菌(Streptomyceslactamdurans)发酵产生的头霉素C(CephamycinC)经半合成制得的一类以头孢烯为母核,在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。
这类抗生素又称头霉素类抗生素(Cephamycins)。
甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近,增强药物对β-内酰胺酶的稳定性,并提高对厌氧菌的活性,使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能,对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。
甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用,但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。
甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似,按头孢菌素的分类方法,头孢美唑、头孢西丁属于第二代,头孢米诺属于第三代。
甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。
一种是化学合成法,另一种是微生物法,即所谓的两酶法。
本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。
一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。
1、叠氮中间体:
在甲醇中AgBF4存在的条件下,甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。
反应路线见图1。
图1
7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化,再在0℃,二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应,提取到有机相,获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2,再在-15℃,CH2Cl2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3;化合物3在甲醇存在的条件下,与AgBF4反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4,通过氢化作用,在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。
文献中未谈及收率情况。
但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。
2、酰基亚胺中间体:
上面介绍的反应步骤较长,下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。
A、直接进行通过重排反应,由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。
(图2)
青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯(1比3比例)在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶液中,在0℃反应2小时,通过Michael加成反应得到化合物2,化合物2再通过重排反应[3]在二吡啶鎓磷酸的催化下回流二氧杂环已烷得到目标物3[2]。
从化合物3脱去羧酸的保护基而获得化合物4。
文献中未谈及收率。
图2
B、利用不稳定的酰基亚胺中间体,获得7α-甲氧基头孢烯。
图3
上文(2A)中介绍的方法只适用于青霉素被合适的亚砜或砜保护的情况下,Koppel及其同事[4]介绍如下的合成方法:
化合物1与3.5当量LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80℃反应,通过柱层析,获得化合物2,收率73%。
随后2在甲醇-四氢呋喃的溶液中使用5%的Pd/C做催化剂,进行氢化反应获得化合物3,该步反应的收率未提及(图3)。
Lunn和Mason[5]利用上述方法,扩展这一技术,得到一非常有用的中间体,而这一中间体可合成许多甲氧基头孢菌素(图4)。
将7-ACA
(1)在乙腈中先与2-(3-甲基硅)-乙酰胺反应,再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯2;化合物2再在四氢呋喃中与二苯基叠氮甲烷反应获得化合物3;化合物3中加入亚磷酸三甲酯使温度升高,以阻止过量的次氯酸叔丁基酯引起的过度的氧化,从而获得化合物4[4];4在甲醇-四氢呋喃溶液中,使用5%的Pd/C做催化剂,获得不稳定的化合物,有可能为5;化合物6是通过在未精制的5的三氯甲烷溶液中加入Merck公司的硅胶(小于200号筛孔)搅拌2小时,过滤、减压蒸馏而获得。
从1到6的总收率为68%。
这是引入7α-甲氧基的好方法之一。
图4
NakabayashiSatoru和AkitaEiichi[6]又介绍一种新的方法,该方法通过1.4-消除反应形成酰胺基,而不再使用次氯酸叔丁基酯(图5)。
在反应过程中,它可使用吡啶-N-氧或4-甲氧基-吡啶-N-氧做氧化剂;R、R1和R2基团可选择为R=PhOCH2-、
,R1=H,OAc,STz,R2=CH2C6H4NO2-p,R3=H,CH3。
化合物1使用通常的方法获得化合物2,用银的四氟硼酸盐或三氟磺酸盐和吡啶-N+-O(或4-甲基吡啶-N+-O)在二氯甲烷中-30℃反应2小时,得到氧化物3。
不需分离化合物3,直接使用甲醇和三乙胺在-40℃得到7α-甲氧基-7β-酰氨基头孢菌素5。
收率因各种取代基的不同而从20%到70%不等。
当R=PhOCH2,R1=H,R2=CH2C6H4NO4NO2-p,而氧化剂为吡啶-N+-O,银盐选择为三氟磺酸银时,收率最高,为70%。
这也是可选择的引入7α-甲氧基的方法之一。
图5
此外,还有一篇文献也谈及利用酰基亚胺中间体引入7α-甲氧基的问题,但是它的收率低于上一反应,只为40%。
(图6)
图6
C、先合成7α-硫甲基头孢菌素,再进行其他的反应获得7α-甲氧基头孢菌素。
Spitzer及其同事[8]利用7-ACA的三氯代乙基酯与对硝基苯甲醛在无水乙醇中室温下反应30分钟获得一Schiff碱,此步反应文献中提及收率相当高,随后在7α位引入硫甲基,但此步收率不高,仅为25%左右,因此该反应的总收率相当低(图7)。
Slusararchyk等[9]提及的反应与上述反应有相似之处,它的收率也很低。
(图8)。
以化合物1为起始物,引入硫甲基的步骤有两条:
一是一步反应使用等当量的KO-t-Bu,在-20℃二甲氧基乙烷中使用甲基硫甲烷磺酸(CH3SSO2CH3)或硫甲基氯(CH3SCl)得到结晶的7-硫甲基Schiff碱2,收率为40%;二是化合物1先使用过氯酸氟(ClFO3)氟代,再将得到的氟化物3在酸性环境下,使用上述的试剂获得Schiff碱2。
Schiff碱2在二氯甲烷和水中,与苯乙酰氯直接酰基化,得到酰胺4,化合物4与等当量的醋酸汞,在甲醇存在的条件下,获得7-氧甲基的差向异构体5和6[12],再通过使用硅胶或结晶的方法除去7β-甲氧基差向异构体而获得7α-甲氧基差向异构体5。
化合物5加入三氟乙酸除去叔丁基而获得酸8。
该方法得到的7α-甲氧基的收率不高,总收率仅为2%。
Schiff碱2在醋酸汞存在下,直接进行甲基化可获得74%的化合物7,这同样可引入7α-甲氧基。
Applegate及其同事[10]又改进了Slusararchyk等使用的方法,合成7α-甲氧基-7β-苯基酰氨基头孢烷酸(图9)。
文献对改进的地方进行了具体的描述,从1得到结晶产物2收率提高到50%,从2到3的反应为一定量反应,从3到4收率为47%,4到5收率为63%。
4到6收率为75%。
从1到5总收率为14.8%,从1到6总收率为17.6%。
与Slusararchyk的方法相比,收率提高很多。
上述三种引入7α-甲氧基的方法,收率太低,不是一种好的选择。
图8
图7
图9
Jen及其同事[11]也是利用这一原理进行反应,但是由于选用了不同的试剂,从硫甲基转化为氧甲基的收率远远高于上述的反应(图10)。
这也是我们可选择的引入氧甲基的方法之一。
我们从上文论述中也已得知化合物1和醛反应得到2的收率不错,在90%左右;2到3的收率为60%,在3中加入6N的盐酸到丙酮中获得结晶的盐酸盐,再和弱碱中和,得化合物4,收率90%左右;4到5的收率为80%。
总收率为38.9%。
图10
3、Ketenimine及其中间体。
通过一个新型的消除反应获得一Ketenimine中间体,再利用立体专一性的加成从7β-(α-卤代酰氨基)头孢菌素以很高的收率获得7α-甲氧基头孢菌素[12]。
路线见图11。
图11
在该反应中R1为苯基,R2为氢基。
反应从1到5的总收率因R3的不同而不同,R3=CHPh2,收率为60%;R3=CH3,收率为到95%。
上文中提及的反应思路,进一步扩展,同样可获得各种具有复杂7β侧链的7α-甲氧基头孢菌素类化合物。
反应路线如图12、13、14。
图12
在上述反应中从1到5的收率为75%,5到6的收率为90%(图12)。
图13
收率因后处理的溶剂不同而不同。
使用含有醋酸的水时,收率为28.1%;只使用水,收率为68.6%(图13)。
图14
该路线的收率不高,从1到3的收率为49%,3到4的收率为50%(图14)。
而下面的反应[16]同样利用此方法,略有改进,生成Ketenimine中间体,收率也很不错。
该反应不需要加入任何的氧化剂,同时甲醇锂也不是必须的强碱,从而可以在相当温和的条件下获得目标物(图15)。
化合物1和化合物5在0℃搅拌0.5h后,在5当量的PhNMe2存在的条件下,在-20℃,与1.5当量的SOCl2反应1h,得到的Schiff碱2,收率33%-95%。
在3当量Na2B4O710H2O或3当量甲醇锂(CH3OLi)或2.5当量甲醇锂(CH3OLi)的存在的条件,在氩气存在下反应,用过量的甲醇处理2,时间15分钟或2-3小时得到3,收率51-87%;3用GirardT(乙酰肼三甲基氯化铵)在乙酸或碳酸氢钠存在下,获得游离铵4。
该步收率文献中未提及。
1到3的总收率因R取代基的不同而波动,从17%到82%。
图15
R1可为H,OAc,
;R2可为叔丁基、CHPh2;R3可为CH3,H,Ph;X、Y可选择Cl、Br。
反应的溶液均选择为二氯甲烷。
Katano等又提出一种新的引入甲氧基的方法。
虽然同Cama和他的同事一样,使用了NBS,但是它并没有获得7位的溴代盐,而是在合成过程中获得一个不稳定的Ketenimine中间体。
(见图16)反应路线中的苯基还可选择为对硝基苯。
反应方法基本一致。
但是文献中未提及该路线的收率。
在反应中形成Ketenimine中间体是一种可以考虑引入7α-甲氧基的方法。
图16
4、Quinoidal中间体。
Yanagisawa及其同事[18]又提出了一种新的方法,该方法收率高达70%,它是在7-ACA的二甲苯甲基酯上形成Schiff碱,再在过量的甲醇中使用Schiff碱进行氧化反应,获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。
该方法不用形成酰基亚胺或Ketenimine中间体,方便实用。
图17
3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1和7-氨基头孢烷酸的二苯基甲基酯2在一般条件下反应获得Schiff碱3。
再使用新制备的PbO2和Schiff碱3在苯中,室温下反应1小时,得到目标物4;反应液移去多余的PbO2,用甲醇在室温下处理几小时4,随后蒸去溶剂得到黄色粉末的7-氧甲基衍生物5。
使用GirardT(乙酰肼三甲基氯化铵)在室温下、甲醇中处理化合物530分钟,得到自由氨基化合物6。
该反应的总收率为70%,可视为引入7α-甲氧基的好方法。
5、烃硫基亚胺(Sulfenimine)中间体
由于烃基硫化氯分子常常作为7位氨基的保护基,因此利用这一优势,在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。
下文提及的方法有助于7β位为一复杂的酰氨基基团[19、20](图18)。
R=H、OAc,Ph=含有苯基的基团
图18
1当量的化合物1和1当量的PhSCl在含有1.2当量的三乙胺的四氢呋喃溶液中室温下反应获得主要产物化合物2,收率为76.4%;再使用二氧化锰在苯溶液中室温下反应1小时,获得亚磺酰胺3,收率为90%。
3在干燥的甲醇中,降温至-78℃,搅拌下加入含有甲醇锂的甲醇溶液,反应一段时间后加入干燥的四氢呋喃持续3.5小时,随后加入醋酸。
使用醋酸乙酯过滤,水洗、碳酸氢钠洗涤有机相,最后用硫酸锰干燥,真空减压蒸馏,获得4,收率也不错,视芳基不同,在30%-83%之间波动。
4溶于二氯甲烷中,在0℃搅拌下加入碘化钠,甲醇、醋酸,迅速降低至-78℃,加入醋酸乙酯,使用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠和水洗涤,真空浓缩,获得的化合物再经过柱层析获得化合物5,收率从53.1%到92.8%。
总收率为10.9%~51.0%。
而Kobayashi及其同事[21]又发表了另一篇文章,对这一反应具体进行了论述。
Gordon及其同事[22、23]发现了另一种反应,也可获得Sulfenimino中间体(图19)。
他们利用氨基上烃硫基的重排反应,在温和的条件下,获得具有立体选择性和高收率的产物。
文献中具体谈及他们的合成过程,从1到2的收率为80%,从2得到的产物3不需要分离出来,直接进行下步反应,收率80%左右。
总收率64%。
该路线短,反应条件温和,可以预见这是一条引入7α甲氧基的好方法。
R=CH3Ph,-CH3。
图19
另外,Saito及其同事又介绍一种利用二甲亚砜作为试剂,与7位氨基在弱碱(三乙胺)中反应获得一Sulfenimine中间体,再利用三乙胺的甲醇溶液获得7α-氧甲基的头孢菌素。
但是这一反应的收率比上两个反应的收率低得多,从Sulfenimine中间体到7α-氧甲基的头孢菌素的收率仅在25%-27%之间,因此就不再仔细论述。
总的看来,通过形成烃硫基亚胺中间体,引入7α-甲氧基是个好方法。
6、7-卤代头孢菌素中间体
Cama和他的同事介绍一种在头孢菌素的Shifft碱上进行7α卤代,由此引入甲氧基。
(图20)。
图20
化合物1在四氢呋喃的溶液中加入苯基锂,随后用NBS处理,得到化合物2,将其浓缩,溶于二氯甲烷中,加入氧化银的甲醇溶液,获得化合物3,1到3收率50%,不需纯化,直接加入氯化钯的四氢呋喃溶液,苯基乙酰氯,得到化合物4,收率60%。
总收率30%。
在反应过程中形成的Shifft碱还可转化为叠氮、氟一类的衍生物。
在上文中Slusararchyk等[9]也提及这一反应,不过它获得的是7α-氟代衍生物。
Pines等[26]提及利用卤代异氰酸盐来引入卤化物(图21)。
图21
该反应中Y=卤素,如溴和碘;R1为易移去的基团-苯的硝基取代物;R2为任何可增强抗菌活性的物质。
专利中未谈及收率情况,所以无从比较。
7、运用全合成的方法,获得7α-甲氧基头孢菌素抗生素。
(图22)
图22
该方法不太实用,因此不具体谈论其的反应过程。
二、利用链霉菌的发酵液,从中提取头霉素C和7α-甲氧基头孢菌素C,进行结构改造,获得目标物。
A、从发酵液中提取的头霉素C,因为它已拥有7α-甲氧基,对它的7β位,3位进行结构改造,同样可以获得7α-甲氧基头孢菌素类化合物。
目前头霉素C的发酵单位大约在2200μg/ml。
头孢西丁(图23)就可通过此路线获得。
反应过程中,2到3的收率高于75%,3到4的收率高于80%,因此利用头霉素C也是不错的选择。
Cephalothin也可通过此方法获得。
另外,Shiozaki及其同事也从N-保护的头霉素C二苯基酯出发,获得一中间体,而这中间体是合成头霉素系列的重要中间体。
路线如图24。
图23、头孢西丁的合成路线
图24
B、Lunn等[31]还提出利用7α-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。
获得混合有7α-和7β-甲氧基的异构体,收率大约为40%(图25)。
不过,因为反应的收率低、顺反异构体混合在一起,这并不是引入甲氧基的好方法。
三、总结:
在实际工作中选择何种路线,除比较各种路线收率高低外,还与我们的目标产物有很大的关系。
在文中谈及的合成路线中,主要有三种起始物,一是以7-ACA为起始物,二是以已拥有7β-噻吩乙酰氨基的头孢菌素为起始物,三是对已经拥有7α-甲氧基的头孢菌素,即头霉素C的衍生物和7α-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。
总的说来,路线2中的B,路线3、4、5和6以及从头霉素C出发可作为考虑的重点。
图25
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