肝素钠注射液工艺规程.docx

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肝素钠注射液工艺规程

肝素钠注射液（2ml：

12500单位）工艺规程

一、目的：

建立肝素钠注射液（2ml：

12500单位）工艺规程,使生产规范化，有法可依,有据可查,具体指导生产,确保产品质量。

二、适用范围：

适用于肝素钠注射液（2ml：

12500单位）的生产全过程。

三、责任者：

生产技术部、质量管理部、小容量注射剂车间。

四、正文

1、产品概况

1.1产品名称：

（1）通用名称：

肝素钠注射液

（2）英文名称：

HeparinSodiumlnjection

（3）汉语拼音：

GansunaZhusheye

1.2成品代码：

肝素钠注射液成品代码：

C061

1.3性状：

本品为无色至淡黄色的澄明液体。

1.4适应症：

用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

1.5用法用量：

（1）深部皮下注射：

首次5000～10000单位，以后每8小时8000～10000单位或每12小时15000～20000单位；每24小时总量约30000～40000单位，一般均能达到满意的效果。

（2）静脉注射：

首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。

（3）静脉滴注：

每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000mI中持续滴注。

滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量。

（4）预防性治疗：

高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。

在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8～12小时5000单位，共约7日。

1.6注意事项：

（1）下列情况慎用：

①有过敏性疾病及哮喘病史；②口腔手术等易致出血的操作；③己口服足量的抗凝血药者；④月经量过多者。

（2）临床上一般均按部分凝血活酶时间调整用量。

凝血时间要求保持在治疗前的1.5～3倍，部分凝血活酶时间为治疗前的1.5～2.5倍，随时调整肝素用量及给药间隔时间。

1.7贮藏：

遮光，密闭，在阴凉处（不超过20℃）保存。

1.8有效期：

18个月

依据肝素钠注射液长期稳定性考察结果（附后）

1.9剂型：

注射剂

1.10规格：

2ml：

12500单位

1.11批准文号：

国药准字H20033326

1.11.1批准文号沿革

2003年4月10日由国家药品监督管理局批发批准文号为：

国药准字H20033326

1.12执行标准：

《中国药典》2005年版二部

1.13内包装材料：

2ml低硼硅玻璃安瓿

1.14包装规格：

2ml/支×10支/盒×200盒/件

1.12、执行标准：

《中国药典》2005年版二部

1.13、内包装材料：

2ml低硼硅玻璃安瓿。

1.14、包装规格：

2ml/支×10支/盒×200盒/件。

2、处方及依据

2.1、处方及确定的标准批量

2.1.1、肝素钠注射液（2ml：

12500单位）处方（1000支）

代号

名称

千支用量

标准批量（13万ml）

Y083

肝素钠

1281.25万单位

83281.25万单位

F004

苯酚

5g

325g

Y097

注射用水

加至2000ml

加至13万ml

2.1.2、依据：

肝素钠注射液（2ml：

12500单位）再注册工艺（附后）

3、生产用物料质量标准及贮存

3.1、所用原辅料清单

编号

名称

生产厂家

Y083

肝素钠

南京健友生物化学制药有限公司

F004

苯酚

天津市科密欧化学试剂开发中心

Y097

注射用水

自制

3.1.2、内包装材料：

2ml低硼硅玻璃安瓿。

编号Bn008

3.1.3、所用外包装材料清单

名称

编号

纸箱

BW060

纸盒

BW008

合格证

BW019

标签

Q150

说明书

S095

尼龙草

BW015

胶粘带

BW018

3.1.4、原辅料质量标准和贮存注意事项

3.1.4.1、肝素钠质量标准和贮存

3.1.4.1.1、引用标准：

厂订肝素钠质量标准　

《中国药典》2005年版二部

质量指标

指标名称

内控标准

性状

本品为白色至类白色粉末；有引湿性。

比旋度

应不小于+35°

鉴别

应呈正反应

检

查

酸碱度

PH值应为5.0~7.5

溶液的澄清度与颜色

应符合规定

吸光度

260nm处应≤0.20；280nm处应≤0.15

黏度

应≤0.030Pa·S

总氮量

应为1.3%~2.5%

硫

应≥10.0%

干燥失重

≤4.0%

炽灼残渣

遗留残渣应为28.0%-41.0%

钾盐

应符合规定

重金属

含重金属不得过百万分之三十

细菌内毒素

每1单位肝素中含内毒素的量应小于0.015EU。

效价测定

按干燥品计算，每1mg的效价不得少于160单位

3.1.4.1.2、贮藏：

密封，在凉暗处保存。

有效期2年

3.1.4.1.3、复验周期：

有效期结束前6个月。

3.1.4.1.4、复验项目：

[性状]；[检查]酸碱度、溶液的澄清度与颜色、吸收度、干燥失重；[含量测定]。

3.1.4.1.5、贮存期：

截止到有效期。

3.1.4.2、苯酚质量标准和贮存

3.1.4.2.1、标准依据

《中国药典》2005年版二部P325

质量指标

项目名称

法定标准

内控标准

性状

本品为无色至微红色的针状结晶或结晶性块；有特臭；有引湿性；水溶液显弱酸性反应；遇光或在空气中色渐变深。

本品为无色至微红色的针状结晶或结晶性块；有特臭；有引湿性；水溶液显弱酸性反应；遇光或在空气中色渐变深。

凝点

≥40℃

≥40℃

鉴别

应呈正反应

应呈正反应

检查

不挥发物

遗留残渣≤2.5mg

遗留残渣≤2.0mg

3.1.4.1.2、贮藏：

遮光，密封保存。

有效期3年

3.1.4.2.3、复验周期：

有效期结束前6个月。

3.1.4.2.4、复验项目：

[性状]；[含量测定]。

3.1.4.2.5、贮存期：

暂定3年。

3.1.4.3、注射用水质量标准

项目

内控标准

性状

本品为无色的澄明液体，无臭；无味。

pH值

应为5.0-7.0

警戒指标：

pH值最低值5.0，最高值6.5。

氯化物

本品50ml加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，不得发生浑浊。

硫酸盐

本品50ml加氯化钡试液2ml，不得发生浑浊。

钙盐

本品50ml加草酸铵试液2ml，不得发生浑浊。

硝酸盐

溶液产生的蓝色与标准液产生的颜色比较，不得更深（0.000006%）

亚硝酸盐

溶液产生的粉红色与标准液产生的颜色比较，不得更深（0.000002%）

氨

与对照液比较，不得更深（0.00002%）

二氧化碳

本品25ml加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇放置，1小时内不得发生浑浊。

易氧化物

粉红色不得完全消失。

不挥发物

遗留残渣不得过1mg。

重金属

与标准液处理后的颜色比较不得更深（0.00003%）。

细菌内毒素

每1ml中含内毒素量不得过0.25EU。

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个

3.1.5、内包装材料：

2ml低硼硅玻璃安瓿质量标准和贮存

3.1.5.1、依据：

⑴、厂订《低硼硅玻璃安瓿质量标准》STP-BCBZ00101。

⑵、《国家药品包装容器（材料）标准》（试行）YBB00332002低硼硅玻璃安瓿。

⑶、《逐批检查计数抽样程序及抽样表》GB/T2828.1-2003/ISO2859-1：

1999

⑷、《药用玻璃容器的耐水性试验方法和分级》GB12416.1-90

⑸、《药用玻璃容器内应力检验方法》GB12415-90

3.1.5.2、质量指标

项目

内控标准

外观

应为无色，不应有明显的玻璃缺陷，任何部位不得有裂纹；点刻痕易折安瓿的色点应标记在刻痕上方中心，与中心线的偏差不得过±1.0mm。

内表面耐水性

应符合HC1级的要求。

内应力

光程差不得过40nm/mm

折断力

折断后断面应平整，安瓿折断力应符合规定。

规格尺寸

主要规格尺寸应符合规定

3.1.5.3、贮存：

干燥、清洁处保存。

3.1.6、所用外包装材料质量标准法和贮存

3.1.6.1、纸箱质量标准和贮存

标准依据：

⑴国家标准《瓦楞纸箱》GB6543-86、《瓦楞纸板》GB6544-86

⑵《药品说明书和标签管理规定》（24号令）

3.1.6.1.1、尺寸规格

纸箱及其附件（衬垫）的尺寸规格见下表，尺寸偏差不得过±5mm。

纸箱

衬垫

内装物最大重量（kg）

纸箱规格

箱外尺寸mm

尺寸mm

长

宽

高

长

宽

2ml×10支×200盒箱

410

295

325

380

260

20

3.1.6.1.2、质量标准

⑴材质：

瓦楞纸箱为五层瓦楞防震纸箱，其中三层用黄板纸，两层用瓦楞纸。

⑵外观质量

①、纸箱箱体应方正，表面不允许有明显的损坏和污迹，切断口表面裂损宽度不超过8mm。

②、纸箱接头钉合搭接舌边宽度35～50mm，金属钉应沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱立边成45°角）或横钉，箱钉应排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm。

钉距均匀，头尾钉距底面压痕边线不大于20mm，钉合接缝应钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、空钉、断钉、不转角等缺陷。

③、纸箱的压痕线宽度不大于17mm，折线居中，不得有破裂、断线，箱壁不允许有多余的压痕线。

④、纸箱应压制坚实，不得有离层现象。

⑶、印刷内容

①、纸箱箱面应印有药品名称、规格、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、包装数量、体积、批准文号、生产单位、电话、传真、邮编、厂址、注册商标及小心轻放、向上、怕湿、怕热等标志内容。

⑷、印刷质量：

纸箱箱面印刷图字清晰，颜色深浅一致，套版位置准确。

⑸、耐折性：

纸箱摇盖经开、合180°往复5次以上，面层和里层都不得有裂缝，纸箱面板不得有松动现象。

⑹、耐冲击强度：

将纸箱装满预装物，依次从200mm、300mm、400mm、500mm、600mm高处垂直跌落，跌落高度在500mm以下试验纸箱受到冲击后均不得变形。

3.1.6.1.3、贮存：

不得露天存放。

应贮存在固定房间

3.1.6.2、纸盒（白纸盒）质量标准和贮存

⑴、标准依据

《药品说明书和标签管理规定》（24号令）

⑵、纸盒及其附件的规格尺寸见下表

　　　尺寸单位：

mm

规格

盒外尺寸

隔板尺寸

允差

长

宽

高

上下宽

格高

格宽

2ml×10支

142

72

15

32

8

12

±1

⑶、（白纸盒）质量标准

①、纸盒接口应用粘合剂贴牢，不得污染盒面及粘错位现象。

②外观方正，盒内外不得有霉斑、污迹。

⑷、贮存：

不得露天存放。

应贮存在固定房间

3.1.6.3、合格证质量标准和贮存

3.1.6.3.1标准内容

⑴、印刷内容：

厂名（天津药业焦作有限公司）、产品装箱合格证、药品名称、包装规格、产品批号、包装日期（年、月、日）、QA、包装人等。

⑵、纸质：

白光纸。

⑶、规格尺寸：

左右长85mm，上下宽120mm，允许误差±2mm。

⑷、印刷质量：

印刷内容应齐全、正确、字迹清晰、无油污。

⑸、外观质量：

应无残缺、撕破及受污染现象，每本切割面应平整、方正。

3.1.6.3.2贮存：

不得露天存放。

应贮存在固定房间

3.1.6.4、标签质量标准和贮存

标准依据《药品说明书和标签管理规定》（24号令）

⑴、标签设计：

①、药品标签的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。

②、药品通用名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：

（一）对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出；对于竖版标签，必须在右三分之一范围内显著位置标出；

（二）不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中空、阴影等形式对字体进行修饰；

　　（三）字体颜色应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差；

　　（四）除包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。

③、药品商品名称不得与药品通用名称同行书写，其字体和颜色不得比药品通用名称更突出和显著，其字体以单面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。

④、药品标签使用注册商标的，应当印刷在药品标签的边角，含文字的，其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的四分之一。

⑤、标签的设计应体现药品的特点，文字内容清晰、图案简洁、色调鲜明。

⑥、国家规定对标签中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。

⑦、药品包装使用条码时应使用原版胶片进行制作，并符合国家有关条码的规定。

⑵、质量要求

①、印刷质量：

颜色应均匀一致，一批中不得有明显的深浅不一致的颜色。

内容应齐全正确，字迹应清晰，不得有漏版、压版、错版，无油污。

②、印刷内容：

应与药品标签的标准及国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。

③、纸质：

应选用白度好、平整度好、光泽好的玻璃卡纸、不干胶纸或双胶纸。

④、规格尺寸：

应与药品标签标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。

⑤、外观质量：

标签裁切方正，每捆的外观应切口整齐，不得有油迹等。

⑶、贮存：

①、标签应有专人验数管理，做好记录，并签字。

②、标签不得露天存放。

应贮存在固定房间按品种分开存放。

3.1.6.5、说明书质量标准和贮存

3.1.6.5.1、标准依据：

⑴、《药品说明书和标签管理规定》（24号令）

⑵、《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》

3.1.6.5.2、说明书内容包括：

“核准和修改日期”、“说明书标题”、“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”、“警示语”　　【药品名称】（包括通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音）、【成份】、【性状】、【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】、【药代动力学】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【生产企业】（包括企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址）。

3.1.6.5.3设计

⑴、药品说明书的内容应与国家药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。

⑵、国家规定对说明书中有关文字内容的字体有特别要求的，应按相关规定进行设计、印制。

⑶、注册商标：

采用公司注册的商标。

3.1.6.5.4、质量要求

⑴、纸质：

双胶纸或书写纸。

⑵、规格尺寸：

应与药品说明书标准中规定的尺寸一致，尺寸偏差不得大于2mm。

⑶、印刷质量：

印刷色墨深浅均匀一致，印刷内容应齐全，字迹清晰，无错字漏字或多余字、无错版重版、无油污。

⑷、　印刷内容：

应与说明书的标准及药品监督管理部门批准的内容、文字、式样相一致。

⑸、外观质量：

说明书应无残缺、撕破及受污染现象，整捆切割面应平整，单张应切割方正。

3.1.6.5.6、贮存：

①、说明书应有专人验数管理，做好记录，并签字。

②、说明书不得露天存放。

应贮存在固定房间按品种分开存放。

3.1.6.6、胶粘带质量标准

3.1.6.6.1标准内容

⑴规格要求

表1

宽度

厚度

60±0.5mm

0.05±0.01mm

⑵材质

用厚度为0.05±0.01mm的塑料纸和胶合剂。

⑶外观质量

①、胶粘带裁截面应整齐，尺寸一致，上胶面均匀，不得有缺胶现象。

②、胶纸颜色应深浅一致，不得有深有浅。

③、印有公司名称、电话、传真等文字内容的胶粘带，文字应居中、齐全、清晰、正确，印字颜色深浅一致，表面应无划线痕迹，也不得有污点、擦字现象。

4、生产工艺流程图和主要控制要点

4.1、生产工艺流程图及主要控制要点见生产工艺流程图（附后）

4.2、主要控制点说明

工序

控制点

控制项目及认可标准

责任者

检测频次

配

制

注射

用水

性状：

应为无色的澄明液体

PH值：

应为5.0-6.5

氨：

不超过0.00002%

氯化物、硫酸盐及钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物：

应符合规定；

微生物总数：

100ml不超过10个

细菌内毒素：

应小于0.25EU/ml

QC

1次/2周

药液

性状：

应为无色的澄明液体

PH值：

应为6.5-8.5

QC

每批1次

配制时间

从投料开始到精滤开始不超过3小时

QA

每批1次

理瓶

安瓿

外观、洁净度

QA

随机

安

瓿

洗

烘

静压差

洗瓶室与灌封室之间的静压差：

＞5Pa

QA

每批1次

温湿度

温度：

18－26℃；相对湿度：

45－65％

QA

每批1次

压缩空气

应符合每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒，含25μm以上的微粒不得过3粒

QA

每批1次

超声波

发生器功率：

300W-400W

QA

每批1次

工序

控制点

控制项目及认可标准

责任者

检测频次

安

瓿

洗

烘

超声波洗瓶

水温：

45℃-55℃；

安瓿注满水率：

100%

QA

每2小时1次

纯化水

可见异物:

符合要求；PH值:

5.0-6.5

QA

每2小时1次

注射

用水

可见异物:

符合要求；PH值:

5.0-6.5

电导率：

≤1.0μs/cm

QA

每2小时1次

清洗后

安瓿

干湿度:

倒置无水珠下滴

可见异物:

≤2%

QA

每2小时1次

隧道

烘箱

灭菌温度:

305±5℃

QA

每批1次

输瓶调速：

20－24刻度；网带电机频率：

32－48HZ

QA

每批1次

灌

封

人员数量

不超过21人

QA

每批1次

温湿度

温度：

18－26℃；相对湿度：

45－65％

QA

每批1次

静压差

灌封室对洗瓶室静压差：

＞5Pa

灌封室对灭菌前室静压差：

＞10Pa

灌封室对配制室静压差：

＞5Pa

QA

每批1次

环

境

尘埃粒子：

符合要求

QA

每批1次

表面微生物：

符合要求

QC

每批1次

沉降菌：

符合要求

QC

每批1次

物品

灭菌后

安瓿

可见异物：

100支中不超过2支

QA

每2小时1次

无菌：

符合要求；内毒素：

≤0.25EU/ml

QC

每批1次

灌封用具

从灭菌柜中取出到使用结束不超过12小时

QA

每批1次

过滤器

滤膜使用前、后的完整性试验：

0.24Mpa保压5分钟，压降≤0.01Mpa；

滤芯使用前、后的完整性试验：

0.08Mpa保压5分钟，压降≤0.01Mpa；

QA

每批2次

初流药液排放量

针头排放量4000ml，平板过滤器上排放3000ml

QA

随机

药　液

除菌过滤前药液微生物限度：

微生物总数：

100ml不超过10个

QA

每批1次

性状：

应为无色的澄明液体

可见异物：

符合规定

QA

每批1次

除菌过滤后药液无菌：

符合规定

QC

每批1次

工序

控制点

控制项目及认可标准

责任者

检测频次

灌

封

灌封

半成品

封头质量：

每盘内封头不合格品不超过5支；

装量：

2.10-2.15ml

QA

每小时1次

可见异物：

取100支检测,不合格品不超过2支

QA

每2小时

1次

状态标识：

灌封半成品盘内均应放置，且内容正确、齐全、规范

QA

随机

取灌封开始、中间、结束取样各30支检测,无菌应符合规定

QC

每批1次

灌封

时间

从除菌过滤开始到灌封结束不超过7小时

QA

每批1次

检漏

检漏条件

检漏数量：

满载72盘；装载方式：

每层两排，每排3盘，共12层

QA

随机

检漏：

真空度-80KPa以下，保持3分钟以上

QA

随机

检漏图谱

每锅应有检漏图谱

QA

随机

已检漏

产品

标识内容:

符合要求；洁净度：

符合要求

QA

随机

无菌：

符合要求

QC

每锅1次

灯检

灯检箱

照度：

灯检箱的照度均应为1000-1500Lx

QA

每月1次

灯检工

视力：

灯检工的视力必须在1.0以上

QA

两个月1次

已灯检

产品　

标识内容：

符合要求

QA

随机

可见异物：

符合要求

QA

每批2次

灯检后

废品

标识：

符合要求

QA

每批2次

专柜存放；监督销毁

QA

每批1次

干燥

半成品干燥温度：

室温、风干

QA

随机

打号

标签

内容

生产日期、产品批号、有效期至

QA

每批1次

存放

专人管理、专柜存放

QA

随机

发放

计数发放，建立有发放台帐，领发人签名

QA

发放时

说明书

专人管理、专柜存放；计数发放，建立有发放台帐，领发人签名

QA

随机

工序

控制点

控制项目及认可标准

责任者

检测频次

包

装

标签

内容：

生产日期、产品批号、有效期至

领用数＝使用数+剩余数+残损数

QA

每批1次

印字

印字内容（兰色）：

品名、规格、产品批号、有效期至

QA

随机

印字质量：

正确清晰

QA

装盒

装盒质量：

数量准确，无倒支、叠支，有说明书；

贴签质量：

周正、不溢浆、偏差小于2毫米；

QA

随机

打箱

外箱：

质量符合要求

QA

随机

外箱打产品批号、生产日期、有效期至，

QA

打箱

外箱、标签上打印的机号、灭菌锅次、包装件序号，按固定位置打印；

QA

随机

外箱、标签打印内容：

正确清晰

QA

随机

贴签应周正、牢靠、不翘角

QA

随机

装箱

装箱数量：

准确、排列整齐、方向一致合格证内容：

齐全；封箱质量：

牢固

QA

随机

装箱规格

10支/盒×200盒/件

QA

随时

成品取样

取样数量33盒（330支）

QA

每批1次

5、生产操作、工艺参数及质量控制

5.1、生产操作、工艺参数

5.1.1、领料

5.1.1.1、配制领料

［1］、操作

（1）、由仓库QA签发物料审核放行单，领料人员向仓库QA索要检验报告书，并核对报告书上批号、规格、检验单号与批生产指令上的生产厂家、规格、批号、检验单号是否一致。

（2）、领料人员依据批生产指令填写领料单，领料单一式两份，

（3）、领料时要认真检查核对物料的品名、规格、数量、生产厂家等。

经领料、发料双方确认无误后，在领料单上签名。

并把领料单、审核放行单、检验报告书复印件带回岗位，生产结束纳入批生产记录。

（4）、如有下列问题应拒绝领料

①、未经检验或检验为不合格的；或与批生产指令上的生产厂家、规格、批号、检验单号不相符。

②、包装容器外无标签的。

③、外包装损坏，内容物已受到污染的。

④、原辅料已霉变、生虫或被鼠咬烂的。

［2］、注意事项

①、仔细认真做好复核工作。

②、领料运输过程中应采取相应措施防止雨淋、污染、脱落、损坏。

5.1.1.2、理瓶领料

［1］、操作

（1）、由仓库QA签