第三篇 外周神经系统2.docx
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第三篇外周神经系统2
新乡医学院成人教育教案首页
授课教师:
孙彭利职称:
讲师
课程名称
药物化学
授课题目
第三章外周神经系统药物第四节H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药
授课对象
成人药学
时间分配
H1受体拮抗剂60min
局部麻醉药60min
课时目标
1掌握马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀、普鲁卡因、利多卡因的结构与化学名、理化性质及用途。
2掌握组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的基本结构类型及其构效关系。
授课重点
1、组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。
2、马来酸氯苯那敏、普鲁卡因的结构与化学名、理化性质及用途。
。
授课难点
组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。
局部麻醉药的构效关系
授课形式
讲授法为主、讨论为辅
授课方法
PPT结合板书
参考文献
1.郑虎主编《药物化学》第5版人民卫生出版社
2.仉文生,李安良主编《药物化学》第1版,高等教育出版社
思考题
1、写出马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶的结构与化学名。
2、简述组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。
3、写出普鲁卡因和利多卡因的化学结构并命名。
教研室主任及课程负责人签字
教研室主任(签字)课程负责人(签字)
年月日年月日
第四节 组胺H1受体拮抗剂
HistamineH1ReceptorAntagonists
一、概述
组胺Histamine:
一种重要的化学递质,在细胞之间传递信息,参与一系列复杂的生理过程。
存在于肥大细胞中,当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时,组胺释放进入细胞间液。
Histamine的生物合成:
组胺受体的生理效应和拮抗剂:
亚型
H1受体
H2受体
H3受体
生理效应
引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩
引起毛细血管舒张
参与变态反应
引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加
作用尚不明确
拮抗剂
马来酸氯苯那敏
盐酸西替利嗪
西咪替丁
雷尼替丁
抗组胺药物分类:
依作用环节不同分为:
组胺酸脱羧酶抑制剂、阻断组胺释放的抗组胺药、受体拮抗剂。
组胺受体拮抗剂又可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。
根据化学结构类型又可分为:
①乙二胺类。
②哌嗪类。
③氨基醚类。
④丙胺类。
⑤哌啶类。
⑥三环类。
根据组胺受体拮抗剂的发展历史及对中枢神经系统的影响,可分为三代:
①经典H1受体拮抗剂——第一代抗组胺药:
苯海拉明、氯苯那敏等。
缺点:
脂溶性较高,易于通过血脑屏障进入中枢。
一般都有中枢抑制和镇静的副作用。
②非镇静性H1受体拮抗剂——第二代抗组胺药:
西替利嗪、阿司咪唑等。
特点:
引入亲水性基团(氨基醚类,哌嗪类),难以通过血脑屏障进入中枢,
克服了镇静作用。
对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用(丙胺类,三环类)
缺点:
心脏毒性。
③第三代H1受体拮抗剂:
非索那定、左旋卡巴司汀等。
特点:
对H1受体的选择性更高,无镇静作用,无肝脏的首过效应。
治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。
二、典型药物
(一)马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate
1.结构与命名
N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)
-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐
结构特点:
丙胺类:
将乙二胺类中的N-换成-C。
结构中有一个手性中心,S-构型(右旋)的活性比消旋体约强二倍,急性毒性也较小。
R-构型(左旋)为消旋体的1/90
扑尔敏为消旋体。
2.性质:
①呈叔胺类显色反应:
与枸橼酸醋酐在水浴上加热,显红紫色。
②可使高锰酸钾褪色:
在稀硫酸中,马来酸与高锰酸钾反应,红色消失。
3.代谢:
吸收迅速而完全,排泄缓慢,作用持久。
主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物随尿排出。
4.临床应用:
作用较强,用量少,副作用小,适用于小儿。
用于过敏性疾病、鼻炎,皮肤粘膜的过敏、荨麻疹,血管舒张性鼻炎枯草热、接触性皮炎、药物和食物引起的过敏性疾病等。
副作用:
嗜睡、口渴、多尿等。
5.合成
6.结构改造:
丙烯类似药物
阿伐斯汀(Acrivastine)
选择性阻断H1受体,亲水性强,难以进入中枢神经系统,故无镇静作用。
适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹等。
活性:
E型体>Z型体。
(二)盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride
1.结构与命名
1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)
哌啶盐酸盐倍半水合物。
三环类抗组胺药:
将两个芳环的邻位相互连结,
形成三环类H1受体拮抗剂。
2.作用与用途
较强的H1受体拮抗作用,并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。
适用于过敏性疾病,如荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
因可抑制下丘脑饱觉中枢,有刺激食欲的作用,服用一定时间后可见体重增加。
3.相关药物:
吩噻嗪类
氯雷他定:
强效选择性H1受体拮抗剂。
无抗胆碱活性和中枢抑制作用,口服起效快,作用持久。
适用于过敏性鼻炎、荨麻疹等。
(三)盐酸西替利嗪CertirizineHydrochloride
·2HCl
1.结构与命名
2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
2.结构特点
哌嗪类抗组胺药,氮原子上带二苯甲基,有时苯环对位有氯取代,另一氮原子上取代基的变换较多。
3.合成
4.作用与用途
选择性作用于H1受体,对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。
不易透过血脑屏障,属非镇静性抗组胺药。
临床用作抗过敏药,作用强而持久。
吸收快而好,绝大部分以原形经肾消除。
5.其它哌嗪类抗组胺药
去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特。
(四)咪唑斯汀Mizolastine
1.结构与命名
2-[[1-[1-[(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮
2.结构特点与性质
结构上属哌啶类。
由一个芳环、三个含氮杂环,以碳-氮键的方式连接,两个胍基掺入在杂环中。
氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中。
有很弱的碱性,整体分子相对稳定。
3.吸收和排泄
生物利用度为90%,口服1.5h达到血浆药物峰浓度。
与血浆蛋白高度结合,游离药物约占血药浓度的1.6%。
具较高的分布值(98-234L)。
皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%。
消除半衰期6.1—25h,平均13.7h。
代谢途径主要为在肝中的葡萄糖醛酸化,很少经P450代谢,且代谢物无抗组胺活性。
4.临床应用
对H1受体有高度特异性和选择性,起效快,作用时间长,还有抗炎作用。
5.哌啶类相关药物
阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole)
强效H1受体拮抗剂。
不易通过血脑屏障而不具中枢抑制作用。
不具抗胆碱和局麻作用。
适用于过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏症。
代谢产物去甲阿司咪唑也具有抗组胺活性。
第五节 局部麻醉药
LocalAnesthetics
一、概述
(一)局部麻醉药的作用
局部麻醉药是指在身体的限定范围内,能可逆、暂时阻断神经传导,使失去感觉,以便进行口腔、眼科、妇科和外科小手术。
它是通过作用于神经膜上Na+通道,减少Na+通过,影响膜电位,从而阻断神经冲动传导。
(二)局部麻醉药的结构类型
1.对氨基苯甲酸酯类:
普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因
2.酰胺类:
利多卡因、罗哌卡因、布比卡因
3.氨基酮类:
达克罗宁
4.氨基醚类:
奎尼卡因
5.氨基甲酸酯类:
地哌冬(狄奥散)
6.脒类:
非那卡因
二、典型药物
·HCl
(一)盐酸普鲁卡因
1.结构与命名:
4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐
4-Aminobenzoicacid2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride
2.历史发展
早期麻醉药的替代方法:
物理方法:
绞索捆绑、木棒击头等。
植物有效成分或中药制剂:
16世纪:
南美古柯树叶可止痛。
1860年,提取得到可卡因,有局麻作用。
1884年用于临床。
但由于其成瘾性及其它一些毒副反应,如致变态反应性、组织刺激性、水溶液不稳定等,使其临床应用受到限制,激发人们对可卡因的结构进行研究和改造,以寻找更好的局麻药。
可卡因的结构简化:
将可卡因水解得到爱康宁、苯甲酸和甲醇,均无局麻作用。
用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯,局麻作用消失,说明苯甲酸酯是主要药效结构。
进一步研究发现,爱康宁结构中的双环结构并非药效必需结构。
1890年,证实了对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)有局麻作用。
1904年得到普鲁卡因Procaine。
3.理化性质
⑴还原性
结构中有芳伯氨基:
易被氧化变色,pH、温度、紫外线、氧、重金属离子可加速氧化。
制剂时,须控制pH、温度,通入惰性气体,加入抗氧剂、金属离子掩蔽剂等。
贮存时须避光。
⑵水解性
结构中含有酯键,酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。
pH和温度均是其影响因素。
pH3~3.5最稳定,温度升高,水解加速。
⑶鉴别反应
Procaine显芳伯胺的反应
在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐,加碱性β-萘酚试液,生成猩红色偶氮颜料,可用作鉴别。
4.Procaine临床应用
具有良好的局部麻醉作用。
用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。
毒性低,无成瘾性。
至今仍为广泛使用的局部麻醉药。
5.体内代谢
主要水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。
前者80%可随尿排出,或形成结合物后排出,后者30%随尿排出。
其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。
6.合成
6.Procaine的结构改造
缺点:
易水解失效,作用持续时间短,不稳定。
改造:
氨基侧链
苯环上
碳链上
(1)苯环上的改造
目的:
增加位阻,以使酯基的水解减慢,局部麻醉作用增强。
如:
羟普鲁卡因,氨布卡因,
美布卡因,丙美卡因
(2)碳链的改造
碳链上引入甲基,因立体障碍使酯键不易水解,麻醉作用延长。
(3)氨基侧链的改造
(二)盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride
1.结构与命名
·HCl·H2O
N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物
2.结构特点
结构中的酰胺键:
较酯键稳定。
两个邻位均有甲基,具空间位阻,使Lidocaine不易水解,体内酶解的速度比较慢。
3.作用特点
局部麻醉作用比Procaine强2~9倍,维持时间延长一倍,毒性相应较大。
治疗室性心律失常(静脉给药):
室性心动过速和频发室性早搏
4.代谢途经
Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢
1.合成
(三)盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride
1.结构与命名
·HCl
1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐
以电子等排体-CH2-代替-O-,成酮类化合物。
2.作用特点
有很强的表面麻醉作用,对粘膜穿透力强,见效快,作用较持久。
毒性较Procaine低。
只作表面麻醉药。
由于刺激性较大,不宜作静脉注射和肌肉注射。
三、局部麻醉药的构效关系
结构骨架
构效关系:
1、亲酯部分:
可为芳烃、芳杂环,这部分修饰对理化性质变化大,影响作用强度为:
>
>
>
环上给电子基取代有利于两性离子形成,活性增加;吸电子基取代活性下降。
2、亲水部分:
一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等,以叔胺最常见。
3、中间部分:
决定药物稳定性。
影响作用时间次序:
>
>
>
影响作用强度次序:
>
>
>
在苯环与羰基之间插入如-CH2-、-O-等基团,破坏两性离子的形成,活性下降。
若插入共轭基团如-CH=CH-等则活性保持。
酰胺类也可形成两性离子型。
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