药物警戒快讯度第4期总第96期.docx

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药物警戒快讯度第4期总第96期

药物警戒快讯2011年第4期（总第96期）

2011年03月31日发布

内容提要

　　欧洲药品管理局评估甲流疫苗的发作性睡病风险

　　美国警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

　　美国警告与质子泵抑制剂相关的低镁血症

　　美国采取措施降低对乙酰氨基酚处方药的肝损害风险

　　欧盟警示吸入性和鼻内给药的皮质激素的不良反应

　　美国警告特布他林用于预防早产的风险

　　　　　　　　　　　　　　　欧洲药品管理局评估甲流疫苗的发作性睡病风险

　　2011年2月18日，欧洲药品管理局（EMA）发布了甲流疫苗Pandemrix与发作性睡病的评估结果。

　　Pandemrix是一种甲型H1N1流感疫苗，于2009年获准上市。

在2009年H1N1流感流行期间至少有30.8万欧洲人接种了该疫苗。

发作性睡病（narcolepsy）是一种罕见的睡眠障碍，患者会意外地突然入睡。

发作性睡病的准确原因目前尚不清楚，但普遍认为该病症由基因和环境因素引发。

发作性睡病的自然发生率大约为每十万人中有1例。

　　因芬兰和瑞典发现与Pandemrix相关的发作性睡病报告增加，欧盟根据相关法案要求，于2010年8月启动了对Pandemrix发作性睡病风险的审查工作。

EMA人用药品委员会审查了来自芬兰的更进一步的数据资料后得出结论，认为新的证据增加了对此风险的担忧，但Pandemrix引起发作性睡病的证据依然不足。

目前正在等待更进一步的分析和研究结果来评估此风险。

　　除了来自芬兰的数据外，瑞典也正在进行相关研究，因为瑞典也有一定数量的发作性睡病报告。

然而，其他非北欧国家并未发现类似发作性睡病报告率增加的情况。

此外，在该疫苗的主要使用国家加拿大，也未发现发作性睡病的报告数量增加。

因此，目前有关Pandemrix与发作性睡病的关系还不能得出确定的结论，使用Pandemrix的建议也暂未改变。

　　委员会审查了芬兰开展研究的初步结果。

该研究为一项流行病学研究，比较了自2009年1月至2010年12月31日间接种过和未接种过Pandemrix疫苗的4-19岁人群出现发作性睡病的发生率。

芬兰国家卫生和福利研究院（THL）对此项研究所下的结论为：

研究显示接种疫苗的人群发作性睡病风险增加9倍（每10万接种疫苗者中约增加1-9例），但即使出现此显著增长，发作性睡病仍为十分罕见的反应。

　　人用药品委员会认为，THL的研究设计良好，尽管该研究中不可测因素及偏倚可能导致风险升高。

一种可能的解释是Pandemrix与当地环境和/或遗传因素发生作用，导致芬兰4-19岁人群发作性睡病风险增加。

为验证此观点，委员会认为需要从不同的国家收集更多的数据，以弄清疫苗与发作性睡病之间的关联性。

目前正在进行一系列的研究，包括一项由欧洲疾病控制和预防中心组织开展的流行病学研究，最终结果预计在2011年6月底得出。

如有新的结果，欧洲药品管理局将及时更新信息。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　美国警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

　　2011年2月22日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，通知医疗卫生人员所有抗精神病药的说明书已经修订。

新修订的说明书包括有关孕妇在妊娠期第三阶段使用此类药品后新生儿出现异常肌肉运动（椎体外系反应）及撤药症状的详细信息，且所有药品说明书的内容更加一致。

　　一项对美国FDA药品不良事件报告系统（截至2008年10月29日）的数据研究发现了69例与抗精神病相关的新生儿椎体外系反应或撤药症状的病例。

这些症状包括:

激越、肌张力增加或减低、震颤、嗜睡、呼吸困难及喂食困难。

由于缺乏血液检验结果，因此难以确定这些事件是抗精神病药的毒性反应还是撤药症状。

部分病例描述的症状发生时间范围从出生到出生后一个月；症状的严重程度不等；一些新生儿的症状会在几个小时或几天内消失，不需要进行治疗，另外一些新生儿需要加强监护和延长住院时间。

大多数病例存在其他混淆因素，包括合并使用与撤药症状有关的药物（抗抑郁药、苯二氮卓类、非苯二氮卓类安眠药或阿片类药物）、先天性畸形、产科和围产期疾病（胎盘疾患、先兆子癫）等。

然而，一些病例显示新生儿椎体外系反应及撤药症状可能仅与单独使用抗精神病药有关。

　　根据这些信息，FDA更新了所有抗精神病药的说明书，在“妊娠”部分包含了有关孕妇在妊娠期第三阶段使用此类药品后新生儿出现椎体外系和/或撤药症状的风险信息。

　　FDA提醒医疗卫生人员抗精神病药可以通过胎盘，在怀孕的第三阶段胎儿暴露于抗精神病药，新生儿会出现锥体外系反应或撤药症状；向病人说明有关怀孕期间服用抗精神病药的利弊；监测婴儿出现的锥体外系反应或撤药症状；向FDA报告使用抗精神病药的不良事件。

FDA提醒患者在没有咨询医生的情况下不应该停止使用抗精神病药,因为突然停药可导致明显的治疗并发症。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　　美国警告与质子泵抑制剂相关的低镁血症

　　2011年3月2日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布信息，警示如果长期使用质子泵抑制剂（PPI）可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。

所有PPI处方药说明书都将加入有关低镁血症的风险信息，但非处方药说明书未进行此修订。

　　PPI可减少胃酸分泌，常用于治疗胃食管返流、胃和小肠溃疡、食道炎等疾病。

2009年美国约有2100万患者在门诊零售药房购买了PPI。

使用PPI的患者治疗时间平均达到6个月。

低镁血症可导致严重的肌肉痉挛、心律失常和惊厥，然而患者并不总是出现这些症状。

　　FDA审查了药品不良事件报告系统（AERS）、医学文献和定期安全性更新报告中有关长期使用PPI的低镁血症病例报告，重点关注了38例AERS报告和23例文献报告（其中至少有8例确认为AERS中的报告）。

AERS中的病例排除了患者正在使用利尿剂的情况。

文献报告中有的患者使用了利尿剂，且利尿剂的改变与血镁水平升高无关或镁水平升高并停用了PPI。

FDA评估发现低镁血症相关的严重不良事件与长期使用PPI有关。

但由于低镁血症不易被查觉，或低报现象的存在，现有的数据无法定量分析PPI治疗导致低镁血症的发生率。

　　成人报告中，发生低镁血症时患者使用PPI至少3个月，但绝大多数都是在使用一年后发生的。

约四分之一的病例单独补充镁元素不能改善低镁血症，必须停止使用PPI。

一些病例记录了阳性去激发和阳性再激发过程（即停止使用PPI低镁血症好转，再次使用PPI低镁血症再次出现）。

在停止使用PPI后，镁水平恢复正常的中位时间为一周。

再次使用PPI并再次出现低镁血症的中位时间为两周。

大多数被审查的病例都没有再次使用PPI。

　　临床严重不良事件的体征和症状与通常报道的低镁血症的体征和症状一致，与低血钙的体征和症状也类似。

严重不良事件包括：

手足抽搐、惊厥、震颤、腕足痉挛、心房颤动、室上性心动过速、QT间期异常。

低镁血症还可导致甲状旁腺素激素分泌异常，并可导致低血钙。

在实验室检验数据较全的病例中，多数患者都合并低血钙症和甲状旁腺素激素分泌异常。

因此，在主要诊断指标缺乏的情况，这些症状可以作为确诊低镁血症的依据。

　　长期使用PPI引起低镁血症的机制尚不清楚，可能与肠道对镁吸收的改变有关。

　　PPI的非处方药用于治疗频发性胃灼热。

与处方药不同的是，PPI的非处方药剂量较低，用药疗程仅限于14天，每4个月可再使用一个疗程，每年最多使用3个疗程。

据FDA了解，消费者自我药疗或医生提供的用药建议中，使用PPI非处方药都可能超过其说明书规定的时间。

FDA提醒医疗卫生人员，超出说明书范围长期使用非处方类PPI可增加低血镁症风险。

FDA认为按照非处方药说明书的指示用药，发生低镁血症的风险非常小，因此PPI非处方药的用药说明无需修订。

　　FDA提醒医疗卫生人员，髓袢利尿药（呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依他尼酸）和噻嗪利尿药（氯噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗）单独或与其他抗高血压药物（如β-受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂或ACE抑制剂）联合使用可导致低血镁症。

医生在首次为患者处方PPI前应考虑检测患者血镁含量，对于长期使用PPI的患者或并用了地高辛、利尿药或其他可能导致低镁血症的药品的患者，应定期检测血镁含量。

对于正在使用地高辛（一种心脏病用药）的患者，这一点尤其重要，因为低镁血症可能增加发生严重不良反应的风险。

低镁血症的治疗方法通常是补充镁元素，治疗因PPI引起的低镁血症可能还需要停止使用PPI。

　　FDA提醒患者，使用PPI后如果出现心率或心律异常，或出现心跳加速、心悸、肌肉痉挛、震颤、惊厥，应引起注意。

对于儿童，心率异常可能导致疲劳、胃不适、头晕和轻度头痛。

在未经医生同意前，不要停止使用PPI。

如果使用PPI非处方药，应严格按照药品说明书指示用药。

　　美国上市的PPI处方药包括：

Nexium（埃索美拉唑）、Dexilant（dexlansoprazole）、Prilosec（奥美拉唑）、Zegerid（奥美拉唑+碳酸氢钠）、Prevacid（兰索拉唑）,Protonix（泮托拉唑钠）、AcipHex（雷贝拉唑钠）、Vimovo（埃索美拉唑+奈普生）。

PPI非处方药包括：

PrilosecOTC（奥美拉唑）、ZegeridOTC（奥美拉唑+碳酸氢钠）、Prevacid24HR（兰索拉唑）。

　　　　（美国FDA网站）

　　美国采取措施降低对乙酰氨基酚处方药的肝损害风险

　　2011年1月13日，美国食品药品管理局（FDA）发布有关降低对乙酰氨基酚处方药肝损害风险的措施，包括限制对乙酰氨基酚处方药的规格，即每片（每粒胶囊或其他剂量单位）的含量不超过325mg，同时修订此类药品说明书，警示肝损害和过敏反应的风险。

　　对乙酰氨基酚是广泛使用的解热镇痛药，也是美国使用最普遍的药品之一。

对乙酰氨基酚的处方药主要是与阿片类药物的复方制剂，如与氢可酮的复方制剂Vicodin（商品名Lortab）、与羟考酮的复方制剂Tylox（商品名Percocet）。

目前，这些复方中对乙酰氨基酚每片（粒）最高达到750mg。

　　在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告，最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况。

严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡。

据调查，自1998年至2003年，对乙酰氨基酚为美国引起急性肝衰竭最多的药物，其中48%（275例中有131例）是因该药物的意外过量引起的。

2007年美国CDC的一份报告估计，全国每年有1600例急性肝衰竭病例，对乙酰氨基酚是导致肝衰竭最主要的原因。

　　2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。

委员会提出了一系列建议，包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等。

FDA考虑限制对乙酰氨基酚处方药的剂量单位的时候，也考虑了专家委员会有关非处方药的建议。

　　FDA相信，每片不超过325mg的对乙酰氨基酚复方制剂对治疗疼痛依然有效，且没有证据表明使用超过325mg每剂量单位的对乙酰氨基酚能带来更高的镇痛效果。

这一决定也不影响对乙酰氨基酚的现有用法用量，如每次服用的片（粒或其他单位）数或给药间隔。

在此剂量限制下，医生仍可指示患者每次服用1-2片（粒或其他单位）的对乙酰氨基酚，每日不超过6次，且不要超过4000mg的最大日剂量。

　　根据FDA的决定，自2011年1月14日起，药品生产企业将有3年时间来变更对乙酰氨基酚处方药的规格。

此外，含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示。

　　对乙酰氨基酚的OTC药品（如泰诺林）不受此政策的影响。

OTC药品的说明书中已经包含了肝损害风险的信息。

FDA正在评估降低OTC类对乙酰氨基酚肝损害风险的措施。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站）

　　　　　　　　　　　　　　欧盟警示吸入性和鼻内给药的皮质激素的不良反应

　　近期，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）对吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物的不良反应进行了评价，包括精神和行为异常，并建议修订产品说明书。

此外，PhVWP还提醒应监测使用此类药物的儿童的生长情况。

　　吸入性皮质激素是处方药，用于预防持续性哮喘；鼻内给药的皮质激素可以是处方药，也可以无需处方在药房购买，适应症包括预防和治疗季节性或常年性过敏性鼻炎、治疗鼻息肉和非感染性鼻炎。

　　众所周知，皮质激素类药物全身性使用与罕见的精神和行为异常有关，包括精神活动过度、失眠、焦虑、抑郁和攻击行为。

对于吸入性和鼻内给药的皮质激素，也可能会产生同样的全身性作用（指药物从给药部位被吸收进入血循环，对全身而不仅是局部产生作用），尽管发生频率远低于全身性用药。

在欧盟一些国家，精神科的不良反应已包含在部分吸入性皮质激素类药品的说明书中，但不是所有此类药品说明书都进行了警告。

　　此外，吸入性和鼻内给药的皮质激素还会导致精神异常以外的其他全身性作用，包括库欣综合征、库欣样特征、肾上腺皮质功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、白内障和青光眼等。

虽然在吸入性皮质激素的产品信息中描述了非精神科的不良反应，但是鼻内给药的皮质激素产品信息中仅包括对这类风险的泛指，而并没有包括具体的例子（如肾上腺皮质功能抑制、视觉损害）。

　　医学文献显示，精神和行为障碍是哮喘或过敏患者较常报告的不良反应，这些患者经常使用吸入性和鼻内给药的皮质激素治疗。

有较大比例的患者同时出现过敏性鼻炎和哮喘症状，因此可能同时使用了吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物，这可能会增加不良反应的发生风险。

　　PhVWP审查了与吸入性或鼻内给药的皮质激素类药物有关的精神和行为异常的不良反应，以及与鼻内给药的皮质激素类药物有关的全身性作用。

审查的数据包括经成员国的自发报告系统报告的不良反应病例、发表的流行病学研究和其他研究、全身性暴露和药物代谢动力学资料，以及吸入性和鼻内给药的皮质激素在英国的使用数据。

该审查涉及的药物包括：

倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、泼尼松龙、替可的松和曲安奈德。

　　PhVWP注意到有许多关于吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物的精神和行为异常的不良反应报告。

其中一些无法得出因果关系的结论，例如，因为经常与已知可导致行为异常的药物联用。

然而，还有一些病例不存在其他可能导致不良反应的因素，或呈再激发阳性。

几乎没有证据表明更严重的精神科不良反应（例如精神病或自杀行为）与吸入性和鼻内给药的皮质激素有关。

与成人报告相比，儿童精神异常的不良反应病例数量升高更多。

　　欧盟自发报告系统或者医学文献中，还报告了一些与鼻内给药皮质激素相关的非精神科全身性不良反应病例，特别是一些与吸入性皮质激素相关的全身性作用，如肾上腺功能抑制、儿童生长迟缓和视觉损害。

虽然与这些产品的广泛应用相比，其病例数量较少，但是其中有一些鼻内给药的皮质激素病例与不良反应之间的因果关系不能被排除，特别是高剂量或长期使用此类药品。

　　值得注意的是，鼻内给药的皮质激素类药品因为推荐剂量低、治疗时间短或仅为季节性用药、全身性吸收和分布较少，所以与吸入性皮质激素相比，其全身性不良反应风险可能更低。

　　PhVWP建议将下列关键要素加入到现有的信息中，以保证在欧盟范围内产品信息的一致性：

　　对于吸入性皮质激素类药品，其产品特征摘要（SmPC）应包括：

　　●有关对精神异常不良反应，特别是儿童发生此类不良反应的具体描述（“警告和注意事项”及“不良反应”部分）。

　　对于鼻内给药的皮质激素类药品，其SmPC应包括：

　　●有关精神异常和其他全身性不良反应的具体实例，并表明其发生的可能性低于口服给药的皮质激素类药品（“警告和注意事项”部分）

　　●有关可能发生全身性不良反应的信息，特别是长期高剂量使用（“不良反应”部分）

　　●有关需要监测儿童生长的警告（如果该产品经批准用于儿童）（“警告和注意事项”部分）

　　●有关“已有关于使用鼻内给药的皮质激素类药物引起儿童生长迟缓的报告”的描述（如果该产品经批准用于儿童并且作为滴鼻剂使用）（“不良反应”部分）。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　　　美国警告特布他林用于预防早产的风险

　　2011年2月17日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发出警告，无论是对住院还是门诊的怀孕妇女，特布他林注射剂都不应该用于早产的预防或长时间治疗（超过48-72小时），因为可能导致严重的心脏疾患和死亡。

此外，特布他林口服制剂也不应用于预防或治疗早产，因为用于此适应症未显示出良好疗效，且存在类似的安全性问题。

管理局已要求在特布他林注射剂和片剂说明书中加入黑框警告和禁忌。

　　特布他林被批准用于预防和治疗与哮喘、支气管炎和肺气肿相关的支气管痉挛（气道狭窄）。

该药有时也被超适应症用于产科急症的治疗，包括早产、子宫亢进（uterinehyperstimulation），并长期被超适应症用于预防再次早产。

尽管临床使用中医生根据经验将特布他林注射剂用于产科住院患者急症的治疗被认为是合理的，但长时间使用这种药物预防再次早产可导致孕妇心脏疾患和死亡。

FDA建议不要在门诊和家庭护理中使用特布他林。

　　1997年11月，FDA发布了一封致医疗卫生人员的信，警告长时间皮下注射特布他林可能出现的安全性问题。

药品说明书的注意事项部分已被修订，警告相关的严重不良反应，包括孕产妇使用特布他林后发生心血管事件。

据医学文献报道，特布他林用于治疗再次早产缺乏安全性和有效性。

尽管修订了说明书、FDA发布了公开信息、专业协会提出了建议，但长时间使用特布他林问题还在继续，并造成严重甚至致命的后果。

　　FDA审查了不良事件报告系统（AERS）中有关产科使用特布他林导致孕产妇死亡和严重心血管事件的上市后报告。

自1976年该产品上市至2009年有16例孕产妇死亡病例，其中3例为在门诊通过皮下注射泵给予特布他林，9例除皮下或静脉给药外还口服了特布他林，或仅口服了特布他林。

在上述9例病例中，2例为门诊患者，7例为住院患者。

其他4例的给药途径包括皮下、静脉给药，或给药途径不详。

　　FDA还确定了12例与使用特布他林相关的孕产妇严重心血管事件病例，均是在1998年1月1日至2009年7月间报告至AERS的。

这些事件包括心律不齐、心肌梗死、肺水肿、高血压、心悸。

其中3例使用皮下注射泵给药，5例除皮下或静脉给药外还口服了特布他林，或仅口服了特布他林。

上述5例病例中，3例为门诊患者，2例为住院患者。

　　FDA根据这些信息得出给论，怀孕妇女长时间使用特布他林注射剂（超过48-72小时）、紧急或长时间使用特布他林口服制剂，其发生严重不良事件的风险大于潜在的受益。

FDA要求在特布他林药品说明书中加入新的黑框警告和禁忌，以向医生警示这些风险。

　　FDA提醒医疗卫生人员，在给怀孕妇女长时间口服或注射特布他林后有死亡和严重不良反应的报告，包括心率加快、一过性血糖升高、低血钾、心律不齐、肺水肿和心肌缺血。

通过注射或输注泵给予特布他林治疗时间不应超过48-72小时。

尤其应注意，不能为门诊或家庭护理患者注射特布他林。

禁止使用特布他林口服制剂预防早产。

　　　　（FDA网站）