抗癌药物靶向制剂新制剂开发与应用论.docx
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抗癌药物靶向制剂新制剂开发与应用论
2013级
新制剂开发与应用
课程论文
英文题目
Anti-cancerdrugstargetingagents
中文题目
抗癌药物靶向制剂
学号
2013122850
姓名
王玄
专业
制药工程
班级
职教131
分数
指导教师
评语
2016年5月26日
抗癌药物靶向制剂
王玄
(贵州理工学院制药工程职教师资方向)
摘要:
抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,有效降低其对正常组织的毒副作用,从而提高化疗疗效。
针对目前国内外正在研究并取得了一定进展的抗癌靶向药物制剂,进行了全面客观的综述。
通过大量文献,从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。
发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日,但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用,从而提高疗效具有不可忽视的作用。
关键词:
药物靶向;靶向给药系统;癌症治疗;靶向药物载体
Anti-cancerdrugstargetingagents
Wangxuan
(PharmaceuticalEngineeringVocationalTeachersdirection)
[ABSTRACT]Anticancerdrugstargeteddrugformulationenablesselectivelytargettissueatthecellularleveloronasub-cellularresponses,drugdistributioncanbecontrollablyandsustainedslowreleaseofthedrugtotargetandeffectivelyreducethenormaltissuetoxicsideeffects,therebyenhancingtheefficacyofchemotherapy.Forstudyingathomeandabroadandhasmadesomeprogressinanti-cancerdrugtargetingagents,acomprehensiveandobjectivereview.Throughalotofliterature,intermsofdesignpatterntargetedtherapy,classificationoftargeteddrug,anti-cancerdrugstargetingvectorandtheinfluenceofdrugstargetingthefactorsdiscussed.Itfoundthatalthoughwidelyusedinclinicaltargetingagentswilltaketime,buttheyaretoovercomethesideeffectsofcancertreatment,therebyimprovingtheefficacyofhavinganessentialrole.
[KEYWORDS]Drugtargeting;targeteddrugdeliverysystem;cancertreatment;targeteddrugcarriers
1、概述
化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善,已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的疗效却一直处于较低的水平,其原因在于化疗药物用量大,大多缺乏药理活性的专一性,对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用,患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性,被迫停药,贻误治疗时机。
为了提高抗癌药物的疗效,克服以上不足,药物靶向治疗在提高化疗药物疗效,降低毒副作用方面具有广阔前景。
大约一个世纪前PaulEhrlich提出靶向治疗的概念,即在特定的导向机制作用下,将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。
这类药物载体系统被称为“神奇子弹”,它是由药物、导向和载体3部分构成。
应用这种靶向制剂的主要优点有:
减少用药剂量,降低对机体的毒副作用;持续产生药效,长时间保持靶目标的有效药物浓度。
笔者着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。
2、靶向制剂分类
药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级,第一级指到达特定的靶组织或靶器官,第二级指到达特定的细胞,第三级指到达细胞内的特定部位。
从方法上分类,靶向制剂大体可分为以下三类:
2.1被动靶向制剂
被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官,若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后,在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10μm时,大部分积集于巨噬细胞。
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取,200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留,被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外,微粒表面性质对分布也起着重要作用。
被动靶向制剂的载药微粒包括:
脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。
①脂质体
系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊,为类脂小球或液晶微囊。
②靶向乳剂
乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。
油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳,使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。
③微囊和微球
指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。
④纳米囊和纳米球
纳米囊属药库膜壳型,纳米球属基质骨架型。
粒径10~1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。
可穿透细胞壁打靶点,不阻塞血管,可靶向肝、脾和骨髓。
2.2主动靶向制剂
主动靶向制剂(activetargetingpreparation)是用修饰的药物载体作为"导弹",将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
如载药微粒经表面修饰后,不被巨噬细胞识别,或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合,或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因,而能避免巨噬细胞的摄取,防止在肝内浓集,改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位;亦可将药物修饰成前体药物,即能在活性部位被激活的药理惰性物,在特定靶区被激活发挥作用。
如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留,通常粒径不应大于4μm。
2.3物理化学靶向制剂
物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation)应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂,在足够强的体外磁场引导下,通过血管到达并定位于特定靶区;或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂,在热疗的局部作用下,使热敏感制剂在靶区释药;也可利用对ph敏感的载体制备ph敏感制剂,使药物在特定的ph靶区内释药。
用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养,起到栓塞和靶向化疗的双重作用,也可属于物理化学靶向。
3、靶向抗癌药物载体
理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、控制释药、无毒和可生物降解这4个要素。
因此,靶向药物的载体系统至关重要,它应具备以下特点:
颗粒小,能在循环中通过毛细血管到达靶部位;载体能够较好地负载药物,使药物的载药量足够高,以满足在靶区的治疗浓度;经过外包装的药物在靶位点释放,仍应具有足够的生物学活性;能够定位于靶位点;有足够的循环半衰期以确保到达靶部位;载体的生物相容性好,其降解产物能被机体清除或对机体无害;抗原性小,热源性小,不易形成血栓。
目前国内外正在研究且取得一定进展的靶向抗癌药物载体系统主要有3种。
3.1 大分子载体系统
大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以及抗体。
如单克隆抗体可作为强细胞毒素和生物活性的物质专属性,使药物导向靶部位,从而提高药物的疗效。
又如壳聚糖,由于肿瘤细胞具有比正常细胞表面更多的负电荷,因此壳聚糖在酸性环境中对肿瘤细胞表面具有选择性吸附和电中和作用。
此外壳聚糖还具有直接抑制肿瘤细胞的作用,通过活化免疫系统显示抗癌活性,与现有的抗癌药物合用可增强后者的抗癌效果。
3.2 微粒载体系统
微粒载体系统包括脂质体、毫微粒(球)、微粒(球)、乳剂等系统,它们在体内主要是作为异物被吞噬细胞吞噬,到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、淋巴等部位。
微粒载体系统可分为被动靶向微粒载体系统和主动靶向微粒载体系统及特殊靶向性微粒载体系统。
3.3 磁性药物载体系统
磁性药物微球是由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其它成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。
Widder是较早提出磁控靶向药物传递系统的概念,并率先开展了载药磁性微球的制备和应用研究,证实了磁性微球具有无可比拟的高效、低毒、高滞留性的特点。
磁性导向给药系统为抗癌药物的靶向提供了一个新的途径,尤其对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等已显示出特有的优越性。
4、抗癌药物在靶向制剂中应用
卡博替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药,可抑制多种肿瘤相关的激酶受体,抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管新生,临床证实对转移性甲状腺髓样癌(MTC)有效,已获得美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗晚期MTC。
转移性甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinoma,MTC)发病原因为原癌基因(rearrangedduringtransfection,RET)突变。
目前治疗方法为外科手术切除,针对转移性MTC,放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)均不敏感,应用新型分子靶向治疗可明显延长患者生存期。
相对于单一靶向药物,多靶点分子靶向药物显示出更好的疗效。
卡博替尼,商品名Cometriq,是一种多靶点分子靶向药物,具有显著的抗癌活性,美国食品药品管理局(FDA)批准该药应用治疗MTC,开创了MTC靶向治疗的新时代。
5、问题与展望
靶向抗肿瘤药物的研究和发展很大程度上取决于相关研究领域的进展,如生物化学、免疫学、细胞及分子生物学、药动学、药理学及材料学。
在今后,靶向治疗将成为肿瘤治疗的主流。
为使其广泛应用于临床,还有以下问题有待解决:
1)载体的筛选,以获得合适的释药速度和良好的缓释功能;2)提高载体的载药量,减少在循环的降解,减少对正常组织的毒副作用;3)改善载体的表面性质,增强其主动靶向性,以减少网状内皮细胞对它的吞噬;4)探寻靶向药物在体内的药物动力学规律;5)找出血液变学指标及其它体内因素对微球定位、降解与缓释的影响途径;6)合适的用药途径,以发挥最佳的靶向效果;7)对肿瘤的发病机理及肿瘤部位特殊的生理生化变化仍需更透彻的了解。
若以上问题得以解决,靶向药物用于人类肿瘤治疗则将更迈进一步。
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