早产相关因素及其新进展.pptx

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早产相关因素及新进展,早产儿并发症：

近期疾病：

RDS、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血等、而动脉导管未闭可能与宫缩抑制剂的使用有关。

远期并发症：

神经系统发育障碍、脑瘫、癫痫发作、视/听障碍和非神经系统障碍等。

发生率呈逐年上升趋势目前发生率：

1112%,早产,循证医学评价,病因研究及新进展分娩动因与早产,诊断,治疗及新进展,预防，预测,早产,28周后，37周前分娩，40%为自发性早产，25%伴随胎膜早破，其余系医源性早产由产科因素和合并症等共同造成。

1、轻度早产：

妊娠满28周至不足32周,2、中度早产：

妊娠满32周至不足34周,3、轻度早产：

妊娠满34周至不足37周,国外分类,基本定义,一、病因研究及新进展,分娩动因与早产,病因研究及新进展,早产医源性早产:

28%自发性早产:

72%,多因素作用的结果,因素一：

感染,绒毛膜羊膜感染,胎膜蜕膜,刺激,细胞因子,IL1，TNEIL6，IL8,细胞溶酶体稳定性,降低,释放,磷酸酯酶,花生四烯酸代谢,局部前列腺素增加,宫颈扩张启动分娩,血行传播上行感染,近年来研究重点,因素二：

子宫,削弱宫颈胶原纤维功能,宫颈功能不全：

先天性宫颈发育不良或继发于分娩、流产或手术操作的宫颈损伤宫颈内口松弛,羊膜囊膨出,胎膜早破，早产,子宫畸形：

双角，单角，双子宫，纵隔等,子宫平滑肌伸展性差,静止期难以维持,早产,多胎妊娠，羊水过多等过度膨胀，宫腔压力过高子宫平滑肌伸展过度,因素三：

妊娠合并症及并发症,胎位不正如臀位等。

妊娠期高血压疾病，胎盘异常，各种内外科疾病等，必须提前终止妊娠，多属于医源性早产,因素四：

其他增加风险,多因素,年龄35岁年龄18岁,噪音过大精神压力,吸烟，酗酒吸毒，既往有流产，,早产史,营养状况差偏食,不按时产检,无业，低收入人群,早产的分娩动因,促进宫颈成熟,绒毛蜕膜间松动,准备分娩,分娩前足月前的感染子宫蜕膜、宫颈发生中性粒细胞和巨噬细胞的趋化和浸润释放水解酶胶原组组织的降解,分娩动因学说,1、内分泌调控2、炎症反应3、免疫反应,近年来新观点,二、诊断与预测、预防,既往史:

晚期流产,早产、产伤史妊娠满28周至不满37周间出现产兆：

规律宫缩，间隔56min，持续30sec以上伴宫颈管消失，宫口开大可有:

阴道流血，流水，见红,阴道分泌物出现,阵痛,腰背部疼痛,临床表现,妊娠满28周,不满37周有规律宫缩:

4次/20min或8次/60min宫颈管缩短75%宫颈进行性扩张2cm以上BraxtonHicks,早产的诊断标准,B超检查:

畸形,羊水量,胎盘位置etc.胎膜早破的诊断:

阴道检查,涂片分泌物培养:

链球菌羊膜穿刺:

胎儿成熟度,绒毛膜羊膜,病因诊断方法,阴道B超检查:

宫颈长度,宫颈内口漏斗形成功能性内口25%总长胎儿纤维连接蛋白（fetalfibronectin,fFN）:

50ng/ml提示:

胎膜蜕膜分离,有早产可能,早产的预测方法,预防1、积极治疗泌尿生殖道感染，避免性生活，预防PROM2、治疗基础疾病，预防合并症/并发症加重3、宫颈内口松弛者行环扎术,三、治疗及新进展,保胎治疗,通过抑制子宫收缩,延长孕龄以赢得促胎儿肺成熟的时间,达到改善围生儿预后的目的。

1、一般治疗：

左侧卧位，卧床休息。

暂停性生活,避免不必要的阴道检查,减少外界刺激和感染的几率;给予患者精神鼓励,稳定情绪,增强信心,治疗需要维持2周左右。

2、输液治疗：

改善微循环，缓解子宫压力。

3、祛除病因：

去除感染因素、积极治疗妊娠合并症、宫颈环扎等3、药物治疗：

抑制宫缩，促胎肺成熟，抗感染类等。

早产药物治疗的原则:

应设法抑制宫缩,尽可能延长妊娠,促进胎儿器官（主要是肺脏、心血管系统）的成熟。

药物治疗的适应证:

宫颈口扩张;胎膜未破或已破裂,无感染征象;活胎、无胎儿窘迫,估计出生后新生儿存活率低;无继续妊娠的禁忌证,即没有内科、外科、产科并发症。

禁忌证:

胎儿因素：

包括胎儿已死亡或致死性畸形,胎儿窘迫,宫内感染（绒毛膜羊膜炎）,治疗的不良反应影响胎儿（如由于试图抑制临产所产生的胎儿窘迫）,估计胎儿体重2500g,胎儿红细胞增多症,严重宫内发育迟缓;母体因素：

包括严重高血压（如慢性高血压急剧变化、子痫、严重先兆子痫）,肺或心脏疾病（如肺水肿、成人呼吸窘迫综合征、瓣膜疾病）,宫口进行性开大（4）,母体性疾病危及母亲生命（如胎盘早剥、前置胎盘、弥散性血管内出血）。

抑制宫缩药物的研究方向:

有效延长孕周,对母婴副作用小,不影响婴儿长远结局。

种类：

孕激素类2肾上腺素能受体兴奋剂钙离子通道阻滞剂硫酸镁前列腺素抑制剂催产素受体拮抗剂（Atosiban）,1孕激素类,作用机理：

孕激素使子宫血供充足、内膜肥厚、抑制子宫收缩、糖原沉积、适宜于受精卵着床等作用,在一定程度上利于受精卵发育和胎儿正常发育。

有升高催产素酶的浓度和活性降低催产素水平的作用,提高子宫收缩的兴奋域值。

拮抗前列腺素对子宫的刺激作用,抑制子宫收缩。

药物：

黄体酮、烯丙雌醇、地曲孕酮、17己酸羟孕酮等,作用机制：

竞争钙离子在细胞膜上的结合位点,阻止钙离子内流,细胞内钙离子浓度下降,从而松弛子宫平滑肌。

同时可激活三磷酸腺苷酶,分解,导致和子宫平滑肌细胞肌浆蛋白轻链激酶的磷酸化减少,可抑制子宫收缩。

药物及其应用方法：

首次剂量将25%硫酸镁20ml溶于10%葡萄糖液250ml经静脉30分钟内快速输入,以后25%硫酸镁40ml溶于10%葡萄糖液静滴维持,宫缩消失12小时后停药,如宫缩复发,可重复治疗。

2硫酸镁,不良反应：

周围血管扩张而感到发热、面部潮红,如静推过快,可有短暂的恶心、呕吐、头痛及颤抖：

当血液浓度超过3mmol/l时可发生镁中毒：

膝反射减弱或消失,继之出现全身肌张力减退、呼吸困难、复视、语言不清、严重者可出现呼吸肌麻痹,甚至呼吸、心脏停搏,危及生命。

用药注意事项：

监测尿量、呼吸、膝反射,如呼吸16次/分钟、尿量25ml/h、膝反射消失,应立即停药,并给予钙剂对抗,将10%葡萄糖酸钙10溶于10%葡萄糖液10中缓慢静推。

重症肌无力、尿少、肾功能不良者、低钙血症、心肌受损、心脏传导阻滞者禁用。

作用机制：

前列腺素（PG）水平的变化起着重要作用。

当母体感染细菌时,外源性及内源性大量产生,促使子宫收缩,诱发早产。

而前列腺素合成酶抑制剂就可大大降低前列腺素浓度,从而减少子宫收缩。

常用药物：

消炎痛、水杨酸钠、阿司匹林、吲哚美辛等。

通过对环氧酶（COX）的抑制而减少前列腺素的合成;他还有抑制利尿的作用,可抑制胎儿排尿,临床上用于治疗羊水过多。

对母体几乎无不良反应,但会造成新生儿娩出后持续胎儿循环或新生儿出血倾向;还有使动脉导管闭合的副作用,故不宜广泛应用。

可口服或直肠给药。

最常用为首次直肠给药100mg,以后每隔46小时口服或直肠给药2550mg。

用药注意事项：

不能长时间用药,超过34孕周不用,估计胎儿体重已达2000g不用。

溃疡病、肾脏疾病、出血性疾病、羊水过少、胎儿有心肾异常者禁用。

3前列腺素合成酶抑制剂,4-肾上腺素能受体激动剂,作用机理见安宝一节。

常用药物：

羟苄羟麻黄碱、舒喘灵、间羟舒喘灵、酚丙喘宁、异丙喘宁等。

其中安宝是唯一被美国批准的治疗早产的药物,也被我国列入5国家基本药物目录。

各药物用法：

1、安宝：

见后。

2、特布他林（叔丁喘宁）:

皮下注射0.010.05mg/min,20分钟重复3次。

3、沙丁胺醇（舒喘灵）:

口服每次2.4mg4.8mg,46小时1次,通常首次剂量4.8mg,宫缩消失后停药。

安宝治疗早产的研究进展,药物名称：

盐酸利托君，羟苄羟麻黄碱-2肾上腺素能受体兴奋剂1、子宫平滑肌松驰作用2、血管平滑肌松弛作用3、对水代谢的作用,4、对糖代谢的作用,5、对血钾的影响6、对血小板的作用7、对胎儿的影响8、对1受体的影响,药物机制,子宫平滑肌松驰作用,2肾上腺素能受体兴奋剂,子宫肌细胞膜受体,激活,细胞膜的腺苷酸环化酶,环磷酸腺苷三磷酸腺苷,降低肌浆蛋白轻链激酶活性,细胞内钙离子浓度,肌肉收缩蛋白不能产生收缩作用而抑制宫缩约持续16h,抑制子宫收缩,改善胎盘血液循环,适当延长妊娠期,有利于胎儿在宫内生长发育,提高新生儿成熟度与存活率。

对胎儿成长、智力发育及器官成熟均无不良影响。

疗效,用药范围：

可用于产前（孕20周后）各种需要预防和抑制宫缩的情况,包括预防早产、晚期流产,预防妇科手术后早产以及治疗胎儿宫内窘迫。

前置胎盘阴道大出血、胎膜早破并绒毛膜羊膜炎、心功能不全、糖尿病血糖未控制者,任何延长孕期对孕妇或胎儿可能造成危害者禁用。

不良反应母亲方面：

常见的：

心率加快潮红、出汗、震颤、恶心及呕吐。

其他严重的有:

肺水肿;心肌病,常与肺水肿同时存在,可致度房室传导阻滞;白细胞减少症;多种代谢改变,可降低胶体渗透压、红细胞压积和血清蛋白致水钠潴留,低血钾,另可致高淀粉酶血症、高胰岛素低血糖症、酮症酸中毒等;皮肤血管炎;中毒性表皮融解坏死（莱尔综合征）;急性肝功能损害;大阴唇水肿。

以上都是在低剂量长期静滴安宝时出现的。

一旦出现不良反应,应立即停药,并对症处理。

对胎儿方面：

发现脑室周-脑室内出血率增高。

其它：

可出现绒毛膜羊膜炎。

随着剂量的增加，孕妇和胎儿心率增加，之后又呈稳定甚至下降趋势，称为减敏现象或受体衰减效应,安宝的使用方法:

静滴:

100mg利托君加于5%葡萄糖溶液500ml中,开始时应控制滴速使剂量为0.05mg/min（5滴/分钟）,每10分钟增加0.05mg/min（增加5滴/分钟）直至达到预期效果。

最大剂量不超过0.35mg/min。

待宫缩停止,且母亲心率140次/分钟,继续输注至少1218小时。

口服:

静脉点滴停止前30分钟,开始口服治疗,最初24小时内10mg每2小时1次,此后改1020mg每46小时1次,1天总剂量不超过120mg,服用天数由医师视具体情况决定。

常用维持剂量在80120mg/d,平均分次给药。

子宫平滑肌细胞浆内的游离钙浓度主要受细胞外钙池和细胞内钙库2个方面调节。

钙通道阻滞剂能阻滞经膜转运的钙离子流动,不但阻止钙从细胞外钙池进入胞浆,而且可以阻止细胞内钙库的钙释放,能有效抑制非妊娠子宫平滑肌自发性或用催产素引起的收缩,延迟分娩,有安宫保胎作用。

产科临床常使用心痛定,尤其适用于伴高血压的孕妇。

其保胎的成功率也较舒喘灵高,不良反应较少,主要为头痛和面部潮红。

5钙通道阻滞剂,药物应用方法：

硝苯地平:

首次剂量20mg,舌下含服,给药后30分钟,若宫缩频率、强度仍不减弱,可每隔20分钟口服10mg,直至宫缩被抑制,然后每6小时口服10mg,持续48小时,妊娠不足36周者,可维持至36周,每8小时1次,1次口服10mg。

第1小时内最大治疗量40mg,若用药达最大剂量宫缩仍未被抑制,为治疗失败,可考虑改用其他药物治疗。

病人病情反复时,均重复用药。

用药注意的问题：

注意避免仰卧位低血压;与硫酸镁合用有增加神经肌肉结合部位阻断的作用。

禁忌:

急性心肌梗死,肥厚型心肌病,主动脉瓣狭窄及除高血压外其他原因引起的心力衰竭。

对于低血压及肝!

肾功能不全者慎用本药。

6催产素受体拮抗剂,分娩发动过程的主要效力因子分别是催产素和前列腺素,它们相互影响,协同作用。

Fuchs研究发现:

早产患者比同孕龄妇女具有较高的催产素敏感性和催产素受体密度。

因此,用催产素受体拮抗剂阻断催产素与其受体的作用,应该是抗早产的一种重要途径。

Atosiban（1巯基丙酸右旋酪氨酸（2乙基）苏氨酸8鸟氨酸催产素）是催产素的衍生物,是催产素受体拮抗剂中的一种。

目前发现催产素受体有三个亚型,在人类子宫平滑肌细胞中主要是（3）H催产素。

催产素及其衍生物呈剂量依赖性竞争结合（3）H催产素。

Atosiban的用法与用量：

Ferring药品公司推荐分三阶段连续治疗的方案:

一旦诊断早产,即予首剂6.75mg静脉推注,接着予负荷剂量每分钟300g静脉点滴维持3h,然后予维持剂量每分钟100g静脉点滴不超过45h。

一个总疗程不超过48h,总剂量最好不超过330mg。

已上市的规格有两种:

每瓶6.75mg的供静脉推注用,每瓶37.5mg的供稀释静脉点滴用。

Atosiban的副反应临床试验中,常见的（发生率大于10%）副作用有恶心;较常见的（发生率1%10%）有头痛、眩晕、热潮红、呕吐;不常见的（发生率0.1%1.0%）有发热、不眠症、瘙痒、皮疹。

因感染细菌或病毒易致胎膜早破，引起早产的发生约占全部早产病例的40%,可见孕期感染是引起早产的重要原因之一,但其确切机理尚不清楚。

大量研究资料表明，感染的病原微生物可以产生蛋白水解酶,水解胎膜外基质,降低组织的张力强度,同时细菌还可以激活白细胞过氧化酶以加强细菌的蛋白水解酶,使胎膜的胶原纤维合成减少,膜的脆性增加,另外细菌等微生物及其毒素诱导产生前列腺素,使局部前列腺素增加,诱发宫缩,促使胎膜破裂。

故当孕妇感染细菌时,及时准确选择抗生素是必要的。

选用的抗生素要对细菌敏感,且对母婴不良反应很小。

抗感染类药物,促胎肺成熟,糖皮质激素的应用糖皮质激素可通过胎盘,起到促进胎肺成熟。

糖皮质激素可减少新生儿,降低围生儿的死亡率约50%,并且能使脑室周围及脑室内出血减少,坏死性小肠炎发生率降低。

常用药物为:

地塞米松10mg肌注,1次/天,共2天（或6mg肌注,2次/天,共2天）;或用倍他米松12mg肌注,1次/天,共2天;或地塞米松10mg羊膜腔内注入,不推荐常规使用。

表面活性剂（PS）的应用应用方法:

有许多种,常用的为Curosurf、Exosurf,剂量为50200mg/kg,在B超定位下直接把PS注入羊膜腔靠近胎儿的口、鼻孔处。

总结：

循证医学评价从临床实践出发，以查找最佳证据指导临床，优化疾病诊治证据来源：

GuideIines,CochoraneLibrary,Medline等数据库,1、卧床休息与早产的预防传统观点：

卧床休息十分重要，为治疗的第一步措施目前观点：

尚无足够的证据支持或反对其有效性，且长期卧床休息有一定的副作用。

如：

增加血栓性疾病的风险适当的处理：

1、有工作劳累或体力活动过重的先兆早产，应避免。

2、孕龄小于34周，有早产先兆者，宜卧床休息48小时，以便有足够的时间给予糖皮质激素促胎肺成熟。

3、不建议有早产倾向的患者行常规或长期卧床休息。

2、孕激素与早产的预防70年代，Meis首次将17a一己酸羟孕酮用于预防早产目前用于预防早产的孕激素制剂：

17a一己酸羟孕酮、黄体酮评价：

孕激素用于高危孕妇（有早产史者）能有效地预防早产；因17a一己酸羟孕酮为非天然孕激素,长期使用安全性及远期并发症未知,故目前不建议临床使用；天然黄体酮的临床使用亦应慎重,即仅用于有早产史的高危孕妇。

3、孕期筛查、治疗细菌性阴道病（BV）与防治早产评价：

有高危因素的孕妇可进行筛查以预防早产发生，不建议筛查所有人群有早产高危因素、筛查阳性及有症状的患者需治疗孕期使用甲硝嗖是安全的。

建议用法：

甲硝嘤500mg口服2次/dX7天，或0.75%甲硝嘤凝胶5g阴道用，每晚1次X5天,4、预防性抗生素使用与早产的防治许多研究显示：

胎膜及羊水感染可能导致胎膜早破或早产，绒毛膜羊膜炎可使死胎及新生儿死亡率明显增加。

因此,传统观点认为预防性使用抗生素可降低早产发生率，但通过查阅文献,发现了一些新观点。

评价：

在临床实践中，对胎膜完整的先兆早产患者,若无明显感染征象,不建议常规预防性使用抗生素；胎膜已破患者则推荐常规使用广谱抗生素，红霉素和青霉素类均可选用。

5、糖皮质激素与胎儿肺成熟建议对孕2334周估计1周内可能分娩者予以糖皮质激素单一疗程治疗。

根据我国流产的定义（妊娠不足28周，胎儿体重不足1000而终止者）及NICU的条件，我国糖皮质激素的使用时机应为孕2836周。

考虑到不建议糖皮质激素重复治疗，因此,孕周小的孕妇使用糖皮质激素一定要有指征,即估计1周内可能分娩。

建议用法:

倍他米松12mg肌肉注射,1次/dx2天或地塞米松6mg肌肉注射，1次/12hx2天。

6、宫颈环扎与早产防治研究显示,宫颈机能不全与早产发生有关,宫颈环扎是手术增加宫颈长度的一种方法，但目前临床上对于宫颈环扎防治早产的有效性尚有争议。

已公布关于预防性宫颈环扎的指南，主要包括：

前次妊娠有宫颈机能不全病史；以往有孕中期自然流产史；本次妊娠孕前检查发现可能有宫颈机能不全。

评价：

临床实践中，不建议使用预防性宫颈环扎术预防早产。

治疗性宫颈环扎预防早产的有效性尚需要设计良好的、大样本的进一步证实。

8、早产儿颅内出血的预防孕34周前出生的早产儿颅内出血发生率高,并可能导致发生脑瘫，目前临床上使用维生素K或苯巴比妥产前母体注射以预防早产儿颅内出血。

但寻找证据发现，产前注射维生素K未减少早早产儿34周）颅内出血的发生；现有证据也不支持对早早产孕妇产前用苯巴比妥可降低早产儿颅内出血的发生。

将目前证据用于临床实践，尚无有效的产前预防早产儿颅内出血的方法,